在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自瑞士蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院的研究人員將兩個(gè)基于CRISPR-Cas9的核心處理器整合到人體細(xì)胞中，這代表了在構(gòu)建強(qiáng)大的生物計(jì)算機(jī)方面邁出了重要的一步。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年4月9日的PNAS期刊上，論文標(biāo)題為“A CRISPR/Cas9-based central processing unit to program complex logic computation in human cells”。論文通訊作者為蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院生物系統(tǒng)科學(xué)與工程系生物技術(shù)與生物工程教授Martin Fussenegger。

圖片來(lái)自Colourbox/Steven Emmett, ETH Zurich。

基于從數(shù)字世界借來(lái)的模型通過(guò)基因開關(guān)控制基因表達(dá)長(zhǎng)期以來(lái)一直是合成生物學(xué)的主要目標(biāo)之一。數(shù)字技術(shù)使用所謂的邏輯門來(lái)處理輸入信號(hào)，產(chǎn)生電路，比如，僅當(dāng)輸入信號(hào)A和B同時(shí)存在時(shí)才產(chǎn)生輸出信號(hào)C。

迄今為止，生物技術(shù)學(xué)家已經(jīng)嘗試在細(xì)胞中的蛋白編碼基因開關(guān)的幫助下構(gòu)建這樣的數(shù)字電路。然而，這些數(shù)字電路有一些嚴(yán)重的缺點(diǎn)：它們不是非常靈活，只能接受簡(jiǎn)單的編程，并且一次僅能夠處理一個(gè)輸入信號(hào)，比如一種特定的代謝分子。因此，細(xì)胞中更復(fù)雜的計(jì)算過(guò)程僅在某些條件下是可能的，這并不可靠且經(jīng)常失敗。

即使在數(shù)字世界中，電路依賴于電子形式的單個(gè)輸入。然而，這樣的電路以其速度對(duì)此進(jìn)行補(bǔ)償，每秒執(zhí)行高達(dá)十億個(gè)命令。相比之下，細(xì)胞較慢，每秒可處理多達(dá)10萬(wàn)種不同的代謝分子作為輸入。然而，迄今為止，之前的細(xì)胞計(jì)算機(jī)甚至沒有充分利用人體細(xì)胞的巨大代謝計(jì)算能力。

由生物組分構(gòu)建成的CPU

如今，F(xiàn)ussenegger及其團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)一種方法利用生物組分構(gòu)建一種靈活的稱為中央處理單元（CPU）的核心處理器，它接受不同類型的編程。他們開發(fā)出的這種處理器基于經(jīng)過(guò)基因修飾的CRISPR-Cas9系統(tǒng)，并且基本上能夠以RNA分子（稱為向?qū)NA）的形式接受所需數(shù)量的輸入。

Cas9蛋白的一種特殊變體構(gòu)成了這種處理器的核心。通過(guò)對(duì)由向?qū)NA（gRNA）序列遞送的輸入作出反應(yīng)，CPU調(diào)節(jié)特定基因的表達(dá)，這個(gè)基因接著產(chǎn)生特定的蛋白。通過(guò)這種方法，這些研究人員能夠?qū)θ梭w細(xì)胞中的可擴(kuò)展電路進(jìn)行編程---就像數(shù)字半加法器那樣，它們由兩個(gè)輸入和兩個(gè)輸出組成，并且能夠執(zhí)行兩個(gè)單位二進(jìn)制數(shù)的加法運(yùn)算。

強(qiáng)大的多核數(shù)據(jù)處理功能

這些研究人員更進(jìn)了一步：他們通過(guò)將兩個(gè)核心處理器集成到細(xì)胞中，構(gòu)建出一種生物雙核處理器，就像數(shù)字世界中的雙核處理器那樣。為此，他們使用來(lái)自兩種不同細(xì)菌的CRISPR-Cas9組分。Fussenegger對(duì)這一結(jié)果感到高興，說(shuō)道：“我們構(gòu)建出第一臺(tái)帶有多個(gè)核心處理器的細(xì)胞計(jì)算機(jī)。”

這種生物計(jì)算機(jī)不僅非常小，而且理論上可以擴(kuò)展到任何可想到的大小。Fussenegger說(shuō)道，“想象一下?lián)碛袛?shù)十億個(gè)細(xì)胞的微小組織（microtissue），每個(gè)細(xì)胞都配備了自己的雙核處理器。這樣的'計(jì)算機(jī)構(gòu)（computational organ）'在理論上可以獲得遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)數(shù)字超級(jí)計(jì)算機(jī)的計(jì)算能力，并且僅使用一小部分能量。”

在診斷和治療中的應(yīng)用

細(xì)胞計(jì)算機(jī)可用于檢測(cè)體內(nèi)的生物信號(hào)，比如某些代謝產(chǎn)物或化學(xué)信使，處理它們并相應(yīng)地對(duì)它們作出反應(yīng)。通過(guò)一種適當(dāng)編程的CPU，細(xì)胞能夠?qū)煞N不同的生物標(biāo)志物解釋為輸入信號(hào)。如果僅存在生物標(biāo)志物A，那么生物計(jì)算機(jī)通過(guò)形成一種診斷分子或藥物物質(zhì)來(lái)作出反應(yīng)。如果生物計(jì)算機(jī)僅檢測(cè)到生物標(biāo)記B，那么它觸發(fā)生成一種不同的物質(zhì)。如果兩種生物標(biāo)志物都存在，那么它會(huì)引發(fā)第三種反應(yīng)。這種系統(tǒng)可能在醫(yī)學(xué)中找到應(yīng)用，比如用于癌癥治療中。

Fussenegger說(shuō)，“我們也能夠?qū)Ψ答伡右哉稀?rdquo;比如，如果生物標(biāo)志物B在一定濃度下在體內(nèi)保留較長(zhǎng)時(shí)間，那么這可能表明癌癥正在轉(zhuǎn)移。這種生物計(jì)算機(jī)隨后將產(chǎn)生靶向惡性腫瘤用于治療的化學(xué)物質(zhì)。

讓構(gòu)建多核處理器稱為可能

Fussenegger強(qiáng)調(diào)道，“這種細(xì)胞計(jì)算機(jī)可能聽起來(lái)像是一個(gè)非常革命性的想法，但事實(shí)并非如此。”他繼續(xù)說(shuō)道，“人體本身就是一臺(tái)大型計(jì)算機(jī)。自古以來(lái)，它的新陳代謝依靠了數(shù)萬(wàn)億個(gè)細(xì)胞的計(jì)算能力。” 這些細(xì)胞不斷從外界或其他細(xì)胞接收信息，處理這些信號(hào)并做出相應(yīng)的反應(yīng)---無(wú)論是通過(guò)釋放化學(xué)信使還是觸發(fā)代謝過(guò)程。Fussenegger指出，“與技術(shù)超級(jí)計(jì)算機(jī)相比，這臺(tái)大型計(jì)算機(jī)僅需一片面包就可以獲得能量。”

他的下一個(gè)目標(biāo)是將一種多核計(jì)算機(jī)結(jié)構(gòu)集成到細(xì)胞中。他說(shuō)，“這將比現(xiàn)有的雙核心處理器擁有更強(qiáng)大的計(jì)算能力。”（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Hyojin Kim et al. A CRISPR/Cas9-based central processing unit to program complex logic computation in human cells, Proceedings of the National Academy of Sciences (2019). DOI: 10.1073/pnas.1821740116.