中文翻譯：阿栗博士

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腫瘤

2019年4月25日，中國科學(xué)家發(fā)表BTK抑制劑專利

2019年4月17日，2019年4月17日，BP-1003在胰腺導(dǎo)管腺癌的異種移植模型中顯示有效

2019年4月12日，武田發(fā)現(xiàn)新的低氧誘導(dǎo)因子脯氨酸羥化酶抑制劑

腫瘤免疫療法

2019年4月23日，PD-1與CTLA-4的不同之處

2019年4月4日，分泌雙特異性T細(xì)胞銜接器的CAR-T療法能夠克服膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的異質(zhì)性

胃腸道疾病

2019年4月24日，武田公司發(fā)表ART-648用于治療NASH的臨床前研究數(shù)據(jù)

免疫調(diào)節(jié)劑

2019年4月10日，一款基于RNA的佐劑CV-8102與已上市狂犬疫苗聯(lián)用的I期臨床結(jié)果發(fā)布

感染

2019年4月24日，RO-7049389用于治療慢性HBV感染的I期臨床數(shù)據(jù)發(fā)布

代謝類疾病

2019年4月24日，帕金森藥物能夠抑制肥胖基因

神經(jīng)系統(tǒng)疾病

2019年4月5日，二甲雙胍在阿爾茨海默癥模型中有積極作用

腫瘤

2019年4月25日，中國科學(xué)家發(fā)表BTK抑制劑專利

揚(yáng)子江藥業(yè)和上海海雁醫(yī)藥科技有限公司發(fā)表了一類1,2-二氫吡咯[3,4-c]并吡啶/嘧啶-3-酮類化合物，作為酪氨酸蛋白激酶BTK抑制劑，有望用于治療癌癥、自身免疫性疾病、過敏和炎癥性疾病。

代表化合物I在LanthaScreenTR-FRET實(shí)驗(yàn)中能夠抑制野生型BTK的活性（IC50 =48 nM），并對(duì)野生型表皮生長因子受體（EGFR）具有選擇性（IC50> 10000 nM）。在HTRF實(shí)驗(yàn)中，化合物I能夠抑制人B淋巴細(xì)胞癌Ramos細(xì)胞中的BTK在Tyr223位點(diǎn)上的磷酸化（IC50 = 4nm）。（詳見專利WO 2019062328）。

代表化合物II在TR-FRET實(shí)驗(yàn)中顯示能夠抑制野生型BTK的活性（IC50 = 69 nM），且對(duì)野生型EGFR具有選擇性（IC50 >10000 nM）。在口服30 mg/kg劑量下，化合物在ICR小鼠體內(nèi)的生物利用度為79.72%，半衰期為5.93 h。（詳見專利WO 2019062329）。

化合物I的結(jié)構(gòu)，來自專利WO2019062328

2019年4月17日，BP-1003在胰腺導(dǎo)管腺癌的異種移植模型中顯示有效

來自Bio-PathHoldings的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新的信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子-3（STAT3）抑制劑，一個(gè)脂質(zhì)體結(jié)合的反義寡核苷酸BP-1003，并研究了該化合物對(duì)非小細(xì)胞肺癌和白血病細(xì)胞的抑制作用。作為候選化合物的BP-1003能夠降低NSCLC細(xì)胞的生存能力，同時(shí)能降低白血病和淋巴瘤細(xì)胞的存活率，但不影響外周血單核細(xì)胞（PBMCs）的生存。體外活組織敏感性試驗(yàn)表明，18例胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）患者來源的異種移植（PDXs）模型中，有9例的組織切片存活率顯著降低了30%以上。在BP-1003單獨(dú)治療或聯(lián)合吉西他濱用于PDAC PDX小鼠模型治療的體內(nèi)研究中，數(shù)據(jù)顯示BP-1003在體內(nèi)降低了STAT3的表達(dá)，它與吉西他濱的聯(lián)合應(yīng)用能使腫瘤縮小。這些臨床前結(jié)果提示，BP-1003作為單藥和聯(lián)合用藥都具有良好的體內(nèi)活性，有望成為一種晚期和/或轉(zhuǎn)移腫瘤的治療新策略。目前已計(jì)劃對(duì)BP-1003進(jìn)行申報(bào)IND的研究。（Dai, B. et al. 110th AnnuMeet Am Assoc Cancer Res (AACR) (March 29-April 3, Atlanta) 2019, Abst 4786）。

2019年4月12日，武田發(fā)現(xiàn)新的低氧誘導(dǎo)因子脯氨酸羥化酶抑制劑

武田制藥公司報(bào)道了一類N-(氰基取代芐基或吡啶甲基)-3-羥基吡啶酰胺類衍生物，作為缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）脯氨酸羥化酶抑制劑，尤其是Egl9同源物1（EGLN1；PHD2）的抑制劑，有望用于治療癌癥，心血管、腎臟、肺部疾病，和代謝、血液學(xué)、肝臟疾病以及皮膚病變等。代表化合物在細(xì)胞HIF-alpha穩(wěn)定試驗(yàn)中對(duì)PHD2酶的抑制活性為pIC50 = 8，對(duì)大鼠H9c2心肌細(xì)胞中PHD的抑制活性為pEC50= 5.8。（詳見專利WO 2019060850）。

圖為專利WO 2019060850中代表化合物的結(jié)構(gòu)

腫瘤免疫療法

2019年4月23日，PD-1與CTLA-4的不同之處

檢查點(diǎn)分子程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）在T細(xì)胞的整個(gè)生命周期中都有表達(dá)，但靶向PD-1和PD-L1并不能影響T細(xì)胞的活化，這與細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞蛋白4（CTLA-4）檢查點(diǎn)阻斷劑有所不同。日本德島大學(xué)的研究人員證實(shí)，在T細(xì)胞活化階段，抗原呈遞細(xì)胞（APCs）上表達(dá)的PD-L1能夠與另一種APCs表達(dá)的表面分子CD80發(fā)生順式作用。這種順式作用在T細(xì)胞活化的早期破壞了PD-L1與PD-1的結(jié)合，從而抑制了T細(xì)胞的活性。作者寫道：“在沒有PD-L1與CD80順式作用的敲入小鼠中，PD-1能夠大大削弱腫瘤免疫和自身免疫反應(yīng)。因此，靶向PD-L1/CD80順式作用的治療策略，可能為癌癥、自身免疫性疾病和慢性炎癥的治療提供新的思路。”（Sugiura, D. et al.Science 2019, Advanced publication） 。

2019年4月4日，分泌雙特異性T細(xì)胞銜接器的CAR-T療法能夠克服膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的異質(zhì)性

在2019年美國癌癥研究協(xié)會(huì)年會(huì)（AACR）上，麻省總醫(yī)院的研究人員提出了一種新的嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法，用于治療表達(dá)野生型表皮生長因子受體（EGFR）的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。在此之前，研究人員制備了一個(gè)定向于EGFRvIII的CAR-T細(xì)胞，這是在30%的多發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中發(fā)現(xiàn)的最常見變異。雖然該治療的安全性和耐受性良好，但殘余的腫瘤細(xì)胞仍然表達(dá)高水平的野生型EGFR。在進(jìn)一步的研究中，科學(xué)家修飾了上述CAR-T細(xì)胞，使其分泌一種針對(duì)野生型EGFR的雙特異性T細(xì)胞銜接器（BiTE）。研究表明，由CAR-T細(xì)胞分泌的BiTEs可以與適當(dāng)?shù)目乖Y(jié)合，在體外對(duì)EGFRvIII陰性腫瘤細(xì)胞和PDX神經(jīng)球模型均具有抑制作用。此外，分泌的BiTEs會(huì)重新使旁觀者T細(xì)胞和CAR-BiTE細(xì)胞對(duì)EGFRvIII陰性腫瘤細(xì)胞進(jìn)行攻擊。該療法對(duì)EGFRvIII陰性腫瘤的小鼠模型也是安全和有效的。上述結(jié)果證實(shí)，對(duì)EGFRvIIICAR-T細(xì)胞的修飾可能有助于克服多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的異質(zhì)性，值得在患者中進(jìn)行進(jìn)一步研究。（Choi,B.D. et al. 110th Annu Meet Am Assoc Cancer Res (AACR) (March 29-April 3,Atlanta) 2019, Abst LB-066）。

胃腸道疾病

2019年4月24日，武田公司發(fā)表ART-648用于治療NASH的臨床前研究數(shù)據(jù)

磷酸二酯酶4（PDE4）通過調(diào)控細(xì)胞內(nèi)的cAMP發(fā)揮著多種角色，在影響生理功能的同時(shí)也可能導(dǎo)致疾病。靶向PDE4的策略在治療炎癥性疾病中是有效的。遵循治療代謝和纖維化疾病的策略，武田公司開發(fā)了ART-648（TAK-648），一種新的選擇性PDE4抑制劑，用于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的潛在治療。在體內(nèi)試驗(yàn)中，ART-648被用于治療LDL受體缺失的（LDLr-/-）改良膽堿缺乏飲食的小鼠，分別給藥1、3和10mg/kg持續(xù)7周（預(yù)防模式），或4和8 mg/kg給藥持續(xù) 10周（治療模式）。ART-648也被用于治療飲食誘導(dǎo)肥胖（DIO）的小鼠（3 mg/kg）。結(jié)果顯示，ART-648能夠劑量依賴的降低肝纖維化面積、甘油三酯含量、肝內(nèi)膠原蛋白-I的基因表達(dá)（P值均< 0.05），同時(shí)降低了腫瘤壞死因子（TNF）和金屬蛋白酶抑制因子1的表達(dá)（P值均<0.05）。治療對(duì)小鼠體重和DIO小鼠的食物攝取量和脂肪量均有顯著影響（P值均< 0.05），單劑量給藥后能夠增加氧和能量的消耗。在人全血中，ART-648以劑量依賴的方式抑制LPS誘導(dǎo)的TNF釋放。上述數(shù)據(jù)表明ART-648具有抗纖維化、抗炎和抗代謝作用，揭示它有望應(yīng)用于NASH的治療。（Amano,Y. et al. 54th Annu Meet Eur Assoc Study Liver (EASL) (April 10-14, Vienna)2019, Abst SAT-356）。

免疫調(diào)節(jié)劑

2019年4月10日，一款基于RNA的佐劑CV-8102與已上市狂犬疫苗聯(lián)用的I期臨床結(jié)果發(fā)布

CureVac公司最近發(fā)表了一項(xiàng)I期研究的結(jié)果，評(píng)估了單獨(dú)使用佐劑CV-8102或與上市狂犬病疫苗（Rabipur，GSK）聯(lián)用在健康的志愿者中的安全性、耐受性和免疫原性。CV-8102是一種Toll樣受體7/8（TLR7/8）和維甲酸誘導(dǎo)基因I（RIG-I）激動(dòng)劑的基于RNA的佐劑，旨在增強(qiáng)免疫原性較差抗原的免疫原性。在動(dòng)物模型中，CV-8102已被證明能夠提高流感和狂犬疫苗的效力。此外，當(dāng)與重組蛋白和抗原衍生肽結(jié)合時(shí)，它能引起強(qiáng)烈的體液和細(xì)胞免疫反應(yīng)。在首次人體試驗(yàn)中，56名健康男性志愿者分別接受了50-100 mcg的CV-8102單藥（n = 11）、CV-8102和Rabipur聯(lián)用（n = 20）或Rabipur單藥（n= 25，對(duì)照組）的研究。CV-8102的單獨(dú)使用或聯(lián)用主要引起1級(jí)或2級(jí)局部或全身反應(yīng)，無相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。100 mcg劑量的CV-8102可導(dǎo)致C反應(yīng)蛋白的顯著升高，從而停止了進(jìn)一步提高劑量。誘導(dǎo)狂犬病毒中和效價(jià)（VNTs）是一種測量免疫增強(qiáng)潛力的方法，CV-8102（25-50 mcg）聯(lián)合小劑量的Rabipur可顯著改善VNT的反應(yīng)動(dòng)力學(xué)。此外，50 mcg CV-8102還能增強(qiáng)1/10劑量的Rabipur的VNT反應(yīng)程度，但在14名受試者中有2人出現(xiàn)了嚴(yán)重但自限的流感樣癥狀。該研究的結(jié)論是，CV-8102在25-50 mcg劑量下是安全的，并顯示了可接受的反應(yīng)原性，同時(shí)能夠顯著提高狂犬病疫苗的免疫原性（Doener,F. et al. Vaccine 2019, 37(13): 1819）。

感染

2019年4月24日，RO-7049389用于治療慢性HBV感染的I期臨床數(shù)據(jù)發(fā)布

羅氏公司的研究人員報(bào)告了RO-7049389正在進(jìn)行的一期研究結(jié)果，評(píng)估了該藥對(duì)慢性HBV感染且未經(jīng)治療患者的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和抗乙型肝炎病毒（HBV）的療效。從三組慢性HBV感染患者的機(jī)制驗(yàn)證（POM）研究中，分別評(píng)估了PK、安全性和藥效學(xué)數(shù)據(jù)，包括200mg每日兩次（n = 7，標(biāo)準(zhǔn)膳食）、400mg每日兩次（n = 7，標(biāo)準(zhǔn)膳食）隊(duì)列，以及600mg每日一次（n = 7，禁食），所有受試者均治療28天。結(jié)果顯示，患者的PK性質(zhì)與之前研究中健康志愿者相似，RO-7049389沒有出現(xiàn)Cmax和AUCtau的積累。所有POM隊(duì)列的HBVDNA和RNA均明顯下降。HBV DNA較基線下降的中位數(shù)分別為2.7、3.2和2.9log10 IU/mL（200 mg組、400 mg組和600 mg組）。HBV RNA下降的中位值為1.6和2.3 log10拷貝/mL（200mg組和400 mg組），600mg組的結(jié)果仍有待確定。給藥期間未見病毒學(xué)突破，給藥28天內(nèi)HBsAg或HBeAg抗原水平未見明顯變化。數(shù)據(jù)顯示健康志愿者和HBV感染患者的安全性相似，22例HBV患者中有14例報(bào)告了總計(jì)39例不良事件（AEs）。其中3例患者治療后出現(xiàn)3級(jí)ALT/AST升高，停藥后隨訪恢復(fù)。此外有一例給藥前的嚴(yán)重AE，導(dǎo)致病人被替換。無不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥，未觀察到任何安全參數(shù)的顯著變化。綜上所述，本研究的初步數(shù)據(jù)表明，在慢性HBV感染患者中，RO-7049389的耐受性良好，在28天的給藥期間具有較強(qiáng)的抗HBV活性。RO-7049389將與其他藥物進(jìn)行進(jìn)一步的聯(lián)合用藥評(píng)估。（Gane, E. et al. 54th Annu Meet Eur AssocStudy Liver (EASL) (April 10-14, Vienna) 2019, Abst FRI-219）。

代謝類疾病

2019年4月24日，帕金森藥物能夠抑制肥胖基因

來自北京生命科學(xué)研究所和中科院北京基因組研究所的研究人員近日發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的治療帕金森的藥物恩他卡朋（entacapone）是一個(gè)FTO蛋白抑制劑。全基因組關(guān)聯(lián)分析表明，F(xiàn)TO編碼的脂肪和肥胖基因與體重相關(guān)，F(xiàn)TO蛋白還影響著大腦、肝臟和脂肪組織等多個(gè)器官的代謝。研究人員使用基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選，發(fā)現(xiàn)FDA已批準(zhǔn)的藥物恩他卡朋是一種潛在的FTO抑制劑。通過結(jié)構(gòu)和生化研究，發(fā)現(xiàn)恩他卡朋在體外能夠直接與FTO結(jié)合并抑制其活性。此外，恩他卡朋還能夠與叉頭盒轉(zhuǎn)錄因子O1（FOXO1）發(fā)生相互作用，降低飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠的體重和空腹血糖濃度（Peng, S. et al. Sci Transl Med2019, 11(488): pii: eaau7116）。

圖為恩他卡朋Entacapone的結(jié)構(gòu)

神經(jīng)系統(tǒng)疾病

2019年4月5日，二甲雙胍在阿爾茨海默癥模型中有積極作用

有證據(jù)表明糖代謝受損與阿爾茨海默癥相關(guān)，拉脫維亞大學(xué)的科學(xué)家們對(duì)糖尿病藥物二甲雙胍在阿爾茨海默癥大鼠模型中的作用進(jìn)行了評(píng)估。利用鏈脲霉素誘導(dǎo)大鼠認(rèn)知功能損害后，使用口服二甲雙胍75 mg/kg、100mg/kg或生理鹽水21天進(jìn)行治療。結(jié)果顯示，兩種劑量的二甲雙胍都能夠改善水迷宮測試評(píng)估的空間學(xué)習(xí)和記憶能力，以及三箱社交實(shí)驗(yàn)中的表現(xiàn)，劑量越大效果越好。鏈脲霉素可以降低葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體GLUT1在皮質(zhì)和海馬的表達(dá)，而二甲雙胍則顯著增加了這些區(qū)域的GLUT1表達(dá)。上述發(fā)現(xiàn)給出了干預(yù)早期阿爾茨海默癥發(fā)展的一種可能手段。（Pilipenko,V. et al. 14th Int Conf Alzheimer Parkinson Dis (AD/PD) (March 26-31, Lisbon)2019, Abst 338）。

目前正在進(jìn)行的一項(xiàng)腦成像研究，將對(duì)納入糖尿病預(yù)防成果研究（DPPOS）的患者隨機(jī)使用二甲雙胍或安慰劑進(jìn)行治療，以評(píng)估阿爾茨海默癥大腦成像的生物標(biāo)志物。（ClinicalTrials.govIdentifier NCT03757910）。

圖為鹽酸二甲雙胍的結(jié)構(gòu)