據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球有4億多人患有糖尿病，其中絕大多數(shù)是2型糖尿病?？膳碌氖?，糖尿病已經(jīng)是全球第七大致死原因。如今對(duì)于糖尿病的研究也越來越多。隨著技術(shù)的發(fā)展，科學(xué)家們借助基因測(cè)序技術(shù)得以從外顯子層面更加深入地了解糖尿病。

DOI：10.1038/s41586-019-1231-2

近日，《Nature》雜志上發(fā)表了一篇有關(guān)于2型糖尿病的大規(guī)模調(diào)查研究。該研究是目前為止最大規(guī)模的外顯子測(cè)序。最終，研究人員確定了四個(gè)影響糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的罕見變異基因。這些數(shù)據(jù)表明，未來可能還會(huì)發(fā)現(xiàn)數(shù)百個(gè)基因。

本次研究團(tuán)隊(duì)陣容豪華，牛津大學(xué)糖尿病醫(yī)學(xué)教授、麻省總醫(yī)院糖尿病科主任、哈佛醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)教授、羅德研究所糖尿病研究組主等業(yè)界大牛組成了一個(gè)國(guó)際聯(lián)盟。他們分析了近4.6萬來自歐洲、非洲裔美國(guó)人、拉美裔/拉丁裔、東亞和南亞血統(tǒng)人群的數(shù)據(jù)。以往的調(diào)查研究都是以歐洲人為調(diào)查對(duì)象，以至于一些調(diào)查研究并不具有代表性， 不能適用于其它地區(qū)的糖尿病患者。

密歇根大學(xué)公共衛(wèi)生院生物統(tǒng)計(jì)學(xué)教授Michael Boehnke說：“研究大量來自不同血統(tǒng)的個(gè)體樣本很重要， 大多數(shù)大型人口研究關(guān)注的都是歐洲血統(tǒng)的群體，這使得研究結(jié)果很難在全球范圍內(nèi)推廣。研究對(duì)象群體越是多樣化，信息就越多，科學(xué)性就越強(qiáng)。”

外顯子測(cè)序助力

在這項(xiàng)研究中，研究人員對(duì)基因組中所有編碼蛋白質(zhì)的區(qū)域進(jìn)行測(cè)序，即所謂的 “外顯子組”(exome) 測(cè)序。

分析外顯子組起到了補(bǔ)充作用。目前，全基因組關(guān)聯(lián)分析 (GWAS)是尋找疾病相關(guān)變異非常流行的一種方法。這種方法可以非常有效地在整個(gè)基因組中發(fā)現(xiàn)常見的疾病變異，但缺點(diǎn)是可能會(huì)漏掉不太常見的外顯子變異。

在基因表征中使用外顯子組測(cè)序數(shù)據(jù)的建議工作流程。

因此，研究外顯子組有助于找出對(duì)蛋白功能或疾病具有顯著影響的變異。這為基因功能和疾病風(fēng)險(xiǎn)之間建立直接的因果關(guān)系，提供對(duì)疾病相關(guān)基因的寶貴意見，進(jìn)而可以提出新的藥物靶點(diǎn)。

外顯子組測(cè)序與基于陣列的GWAS的比較

具體來說，研究團(tuán)隊(duì)通過分析外顯子組找出7個(gè)位點(diǎn)上15個(gè)變異位點(diǎn)具有顯著關(guān)聯(lián)性，其中2個(gè)是過去GWAS沒有發(fā)現(xiàn)的新變異位點(diǎn)。在基因級(jí)別上，有3個(gè)基因達(dá)到顯著關(guān)聯(lián)。

Jason Flannick 圖片來源：哈佛醫(yī)學(xué)院官網(wǎng)

這項(xiàng)研究的第一作者Jason Flannick說:“我們現(xiàn)在對(duì)罕見的DNA變異在糖尿病中的作用有了更新的認(rèn)識(shí)。這些罕見變異的發(fā)現(xiàn)可能為藥物開發(fā)提供更有價(jià)值的信息。事實(shí)上，我們可以在許多基因中發(fā)現(xiàn)它們與疾病相關(guān)的證據(jù)，這些基因可以作為新藥的靶點(diǎn)，也可以用來研究疾病發(fā)展的基本過程。”

在該知識(shí)門戶網(wǎng)站公開獲取此次研究結(jié)果

研究人員打算在未來的研究中增加樣本量。這可能是對(duì)2型糖尿病進(jìn)行的最大規(guī)模的外顯子組測(cè)序研究，其樣本人數(shù)接近5萬，但正如作者在文中所述，即使是那些重要的罕見變異，也可能需要7.5萬至18.5萬例樣本。

該小組的所有結(jié)果都通過2型糖尿病知識(shí)門戶網(wǎng)站在網(wǎng)上公開，使世界各地的科學(xué)家能夠訪問和使用這些信息進(jìn)行自己的研究。

這些基因與糖尿病有關(guān)：

參考資料：

[1] Massive sequencing study links rare DNA alterations to type 2 diabetes

[2] Exome sequencing of 20,791 cases of type 2 diabetes and 24,440 controls, Nature (2019). DOI: 10.1038/s41586-019-1231-2 ,