加拿大約克大學(xué)的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一組獨(dú)特的基因，它們?cè)诩∪饧?xì)胞的基因表達(dá)和分化中發(fā)揮重要作用，這可能導(dǎo)致防止肌肉癌癥的蔓延的新的治療靶標(biāo)。

研究人員分析了肌肉細(xì)胞中的基因網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)Smad7和β-catenin在體內(nèi)協(xié)同工作來(lái)調(diào)節(jié)肌細(xì)胞分化、生長(zhǎng)和修復(fù)。當(dāng)這些調(diào)節(jié)蛋白協(xié)調(diào)工作時(shí)，它們控制著正?；虮磉_(dá)的途徑，從而產(chǎn)生正常的骨骼肌細(xì)胞。

圖片來(lái)源：Cell Death & Disease

該研究發(fā)表在《Cell Death & Disease》上，表明一個(gè)Smad7和β-catenin復(fù)合物功能失調(diào)會(huì)導(dǎo)致肌細(xì)胞分化受損，這是一些軟組織腫瘤的標(biāo)志，如橫紋肌肉瘤(RMS)。這種通常影響兒童的罕見(jiàn)癌癥形成于軟組織，主要是骨骼肌組織，有時(shí)也在中空器官中形成，如膀胱或子宮。

"在那些橫紋肌肉瘤細(xì)胞中發(fā)生的事情是它們具有肌肉細(xì)胞樣的特征，但不同的是，正常的肌肉細(xì)胞會(huì)停止分裂。"John McDermott說(shuō)道。McDermott表示，從功能和表型來(lái)看，這些細(xì)胞看起來(lái)像肌肉細(xì)胞，但它們不會(huì)停止分裂，這就是為什么它們可以在身體的不同部位形成腫瘤。

"我們的想法是這些細(xì)胞的分化程序出現(xiàn)缺陷的部分原因是這些細(xì)胞中的β-catenin復(fù)合物由于控制它的信號(hào)通路異常而被降解。"McDermott說(shuō)道。"如果我們能使這些細(xì)胞的β-catenin和Smad7復(fù)合物穩(wěn)定，我們可能會(huì)促使它們分化和停止增殖，這意味著我們可以阻止這些細(xì)胞形成腫瘤。"

這項(xiàng)研究是在約克市的肌肉健康研究中心進(jìn)行的，這是加拿大的第一個(gè)此類研究。該中心關(guān)注的是骨骼肌對(duì)加拿大人整體健康和福祉的重要性。這一新的分子遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)可能導(dǎo)致針對(duì)這些特定分子的癌癥治療策略。

該研究還為肌肉萎縮和癌癥的治療干預(yù)確定了新的分子靶點(diǎn)。

McDermott說(shuō)："除非你知道事物是如何正常工作的，否則很難找到任何特定的目標(biāo)。因此，在評(píng)估癌細(xì)胞的異常功能之前，確定分子的正常功能是至關(guān)重要的。這樣就可以對(duì)特定分子進(jìn)行靶向治療，從而發(fā)展藥新療法來(lái)治療這種疾病，或者在某些情況下，可以使用已有的藥物。"

該研究團(tuán)隊(duì)由博士生Soma Tripathi領(lǐng)導(dǎo)，成員包括研究助理和博士Tetsuaki Miyake，他們的研究重點(diǎn)是了解轉(zhuǎn)錄因子在組織特異性基因表達(dá)和分化中的作用。他們通過(guò)識(shí)別在肌肉發(fā)育過(guò)程中參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控的DNA結(jié)合蛋白來(lái)實(shí)現(xiàn)這個(gè)目的。該研究還發(fā)現(xiàn)了新的肌肉再生調(diào)節(jié)因子，這也為制藥行業(yè)開(kāi)發(fā)新的治療方法打開(kāi)了大門(mén)，以解決正常但虛弱老年人群的肌肉流失問(wèn)題。

Tripathi說(shuō)："肌肉再生是一個(gè)高度復(fù)雜的過(guò)程，受到多種轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控。轉(zhuǎn)錄因子本質(zhì)上是一種蛋白質(zhì)，通過(guò)與基因組內(nèi)的特定基因結(jié)合，幫助打開(kāi)或關(guān)閉基因。我們相信兩個(gè)這樣的轉(zhuǎn)錄因子--Smad7和β-catenin--在特定的肌肉發(fā)展和維修所需的基因表達(dá)模式中扮演著關(guān)鍵的角色。"

參考資料：

Soma Tripathi et al， Smad7：β-catenin complex regulates myogenic gene transcription， Cell Death & Disease (2019).DOI： 10.1038/s41419-019-1615-0