一個由科學(xué)家組成的國際聯(lián)盟分析了近4.6萬人的蛋白質(zhì)編碼基因，發(fā)現(xiàn)罕見的DNA改變與2型糖尿病有關(guān)。該研究是同類研究中已知規(guī)模最大的研究之一，包括來自歐洲、非洲裔美國人、拉美裔/拉丁裔、東亞和南亞祖先的數(shù)據(jù)。

從這個龐大的群體--大約21，000名2型糖尿病患者和25，000名健康對照參與者--中，研究人員確定了四個可以影響糖尿病風(fēng)險的罕見變異基因。這些數(shù)據(jù)表明，未來可能還會發(fā)現(xiàn)數(shù)百個基因。

這些基因和它們所編碼的蛋白質(zhì)是新藥的潛在目標(biāo)，并可能指導(dǎo)研究人員更好地理解和治療糖尿病。

圖片來源：Nature

該小組的所有結(jié)果都可以通過2型糖尿病知識門戶網(wǎng)站（Type 2 Diabetes Knowledge Portal）獲得，這使世界各地的科學(xué)家能夠訪問和使用這些信息進(jìn)行自己的研究。

密歇根大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院生物統(tǒng)計學(xué)教授、統(tǒng)計遺傳學(xué)中心主任、資深研究作者M(jìn)ichael Boehnke說："這些結(jié)果表明了研究來自不同祖先的大量個體樣本的重要性。大多數(shù)大型人口研究關(guān)注的都是歐洲血統(tǒng)的個體，這使得很難在全球范圍內(nèi)推廣研究結(jié)果。群體越多樣化，科學(xué)性就越高，信息也就越多。"

這項研究的第一作者Jason Flannick說："我們現(xiàn)在對罕見的DNA變異在糖尿病中的作用有了更新的認(rèn)識。這些罕見的變異可能為藥物開發(fā)提供比以前認(rèn)為的更有價值的資源。事實上，我們可以在許多基因中發(fā)現(xiàn)它們與疾病相關(guān)的證據(jù)，這些基因可以作為新藥的靶點，也可以用來研究疾病的基本過程。"Flannick是哈佛醫(yī)學(xué)院(Harvard Medical School)兒科學(xué)助理教授，波士頓兒童醫(yī)院(Boston Children's Hospital)遺傳學(xué)和基因組學(xué)部門的教授，也是麻省理工學(xué)院(MIT)和哈佛大學(xué)布羅德研究所(Broad Institute of Harvard)的副研究員。

其他資深作者還包括牛津大學(xué)(University of Oxford)糖尿病醫(yī)學(xué)教授Mark McCarthy，以及麻省總醫(yī)院內(nèi)分泌科和糖尿病科主任、哈佛醫(yī)學(xué)院(Harvard Medical School)醫(yī)學(xué)教授、布羅德研究所(Broad Institute)糖尿病研究組主任Jose Florez。這項研究于近日發(fā)表在《Nature》上。

全球關(guān)注的問題

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全世界有4億多人患有糖尿病。這些病例中絕大多數(shù)是2型糖尿病患者。據(jù)估計，糖尿病是全球第七大致死原因。雖然研究人員已經(jīng)知道生活方式和環(huán)境因素在2型糖尿病中扮演著重要角色，但有必要對驅(qū)動這種疾病的生物學(xué)機(jī)制有更深入的了解。

在這項研究中，研究人員對所謂的"外顯子"(exome)進(jìn)行了測序，也就是說，只對基因組中編碼蛋白質(zhì)的區(qū)域進(jìn)行測序。

另一種尋找疾病相關(guān)變異的方法是基因組廣泛關(guān)聯(lián)研究(GWAS)。這種方法可以非常有效地在整個基因組中發(fā)現(xiàn)常見的疾病變異，但可能會漏掉不太常見的外顯子組變異。這是關(guān)鍵，因為盡管罕見的外顯子組變異極其難以檢測，但它們可以提供對疾病相關(guān)基因的寶貴知識，進(jìn)而可以提出新的藥物靶點。

因此，研究人員打算在未來的研究中增加樣本量。這可能是對2型糖尿病進(jìn)行的最大的外顯子組測序研究，其隊列人數(shù)接近5萬人，但正如作者在論文中所述，即使是那些影響最大的罕見變異，也可能需要7.5萬至18.5萬例樣本。

Jose Florez說："重要的是要記住僅僅因為我們在檢測蛋白質(zhì)編碼DNA的變異，我們就無法在檢測出顯著影響所需的樣本數(shù)量上有所突破。這些變化的影響可能是強(qiáng)大的，但因為它們是如此罕見，我們?nèi)匀恍枰黾訕颖玖?，以便真正得出令人信服的見解?

參考資料：

Jason Flannick et al. Exome sequencing of 20，791 cases of type 2 diabetes and 24，440 controls， Nature (2019). DOI： 10.1038/s41586-019-1231-2