導(dǎo)語：

近些年，抗糖尿病領(lǐng)域開發(fā)出了許多新靶點(diǎn)和新治療機(jī)制，其中以GLP-1、DPP-4、SGLT2等靶點(diǎn)的藥物取得的成果最為明顯。但胰島素仍是最直接最有效的降糖手段，除了I型糖尿病患者必須使用胰島素治療外，后期II型糖尿病患者和口服降糖藥物不理想的患者仍需要通過胰島素來控制血糖，因此胰島素藥物仍是當(dāng)今對(duì)付糖尿病的最主要手段。

一、胰島素及其機(jī)制

胰腺是人體重要的消化器官，主要包括分泌消化酶為主的外分泌細(xì)胞和導(dǎo)管系統(tǒng)，及由多種內(nèi)分泌細(xì)胞組成的胰島。而胰島素是由人體胰臟內(nèi)的胰島β細(xì)胞受內(nèi)源性或外源性物質(zhì)如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的刺激而分泌的一種蛋白質(zhì)激素，是人體內(nèi)唯一的降血糖激素。不同種族動(dòng)物(人、牛、羊、豬等)的胰島素功能大體相同，但成分稍有差異。

胰島素是糖尿病患者后期用藥的最后一道防線，是中后期的必須用藥、不可替代。一旦患者血糖長(zhǎng)期控制不佳，很可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥。

圖表1：胰島素發(fā)展史

胰島素由A、B兩個(gè)肽鏈組成，人胰島素A鏈有11種21個(gè)氨基酸，B鏈有15種30個(gè)氨基酸，分子量5800。兩條肽鏈之間由兩個(gè)二硫鍵連接，不同種屬的胰島素除A鏈的4、8、9和10位及B鏈3、9、29和30位外，其他氨基酸成分是相同的。

與小分子化合物相比，胰島素的分子量與結(jié)構(gòu)復(fù)雜程度高，同時(shí)其生物學(xué)功能與其肽鏈折疊與修飾方式高度相關(guān)，這大大提高了研發(fā)難度。

圖表2：胰島素結(jié)構(gòu)式

目前胰島素仍是最佳的治療藥物，I型糖尿病患者必須使用胰島素注射治療，而口服用藥包括雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制劑類、磺脲類、格列奈類、噻唑烷二酮類等對(duì)II型糖尿病治療也僅僅是輔助或加強(qiáng)胰島素，提升生物活性等。

研究表明，糖尿病早期以胰島素強(qiáng)化血糖達(dá)標(biāo)能顯著減少心肌梗塞、微血管并發(fā)癥、外周血管病等并發(fā)癥機(jī)率，并顯著減少糖尿病相關(guān)死亡率。

圖表3：胰島素降糖最有效

胰島素促進(jìn)全身組織細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取和利用,抑制糖原的分解和糖原異生；促進(jìn)脂肪的合成與貯存,使血中游離脂肪酸減少,同時(shí)抑制脂肪的分解氧化；同時(shí)，胰島素可促進(jìn)細(xì)胞對(duì)氨基酸的攝取和蛋白質(zhì)的合成,抑制蛋白質(zhì)的分解,因而有利于生長(zhǎng)。

圖表4：胰島素分泌及其作用機(jī)制

二、胰島素迭代史

胰島素歷經(jīng)四次迭代，動(dòng)物源胰島素（第一代）、重組人胰島素（第二代）、重組胰島素類似物（第三代）以及超長(zhǎng)效胰島素（第四代）。

動(dòng)物源胰島素是從豬和牛的胰腺中提取，易產(chǎn)生抗體。豬胰島素在B鏈30位由丙氨酸取代了蘇氨酸，牛胰島素與人胰島素有3個(gè)氨基酸不同，A8和B30不是蘇氨酸，而是丙氨酸，A10位上的異亮氨酸被纈氨酸取代。目前基本被臨床淘汰，由于價(jià)格便宜，在我國(guó)還存在于基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)，如鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院、村衛(wèi)生室等，市場(chǎng)占比約為1%，僅萬邦動(dòng)物胰島素有零星銷售。

重組人胰島素是經(jīng)酵母菌或大腸桿菌發(fā)酵合成的高純度人胰島素，其結(jié)構(gòu)和人體自身分泌的胰島素一樣，過敏反應(yīng)大大降低。產(chǎn)品以諾和諾德、禮來、通化東寶為主，包括短效胰島素、中效胰島素以及部分預(yù)混胰島素。重組人胰島素是目前常用的胰島素藥物，但大城市醫(yī)院已進(jìn)入成熟期，增量市場(chǎng)主要在縣級(jí)及以下城鎮(zhèn)醫(yī)院、欠發(fā)達(dá)地區(qū)中小醫(yī)院等。

胰島素類似物是利用基因工程技術(shù)對(duì)胰島素肽鏈進(jìn)行修飾，改變某些部位的氨基酸組合，實(shí)現(xiàn)了模擬生理狀態(tài)下胰島素的分泌節(jié)奏。與人胰島素相比，胰島素類似物在起效時(shí)間、峰值時(shí)間、作用持續(xù)時(shí)間上更接近生物性胰島素分泌，在減少低血糖發(fā)生的潛在危險(xiǎn)方面上優(yōu)于人胰島素，在速效與長(zhǎng)效都實(shí)現(xiàn)了傳統(tǒng)人胰島素?zé)o法達(dá)到的新水平。

圖表5：胰島素迭代史

按起效時(shí)間、方式、持續(xù)長(zhǎng)短，胰島素分為短效胰島素、長(zhǎng)效胰島素及預(yù)混胰島素。短效胰島素起效快，餐前即刻注射，高峰時(shí)間提前，持續(xù)時(shí)間短；長(zhǎng)效胰島素恒速釋放入血，作用時(shí)間長(zhǎng)，重復(fù)性好，提供穩(wěn)定的胰島素濃度；預(yù)混胰島素兼顧患者對(duì)于基礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素的需求，其中速效胰島素滿足餐時(shí)胰島素需求，精蛋白胰島素滿足基礎(chǔ)胰島素需求，對(duì)應(yīng)不同需求的患者，也有多種胰島素混合使用（預(yù)混胰島素），但并無明顯優(yōu)劣。

圖表6：長(zhǎng)、短及預(yù)混胰島素作用特點(diǎn)

三、胰島素市場(chǎng)規(guī)模及格局

目前國(guó)內(nèi)二代胰島素銷售金額增長(zhǎng)緩慢，市場(chǎng)格局變?yōu)榇媪扛?jìng)爭(zhēng)；而近5年胰島素銷售金額增加幾乎來自于三代胰島素，三代胰島素銷售金額已由2013年50.36億元增長(zhǎng)至2017年111.92億元。

圖表7：我國(guó)二代/三代胰島素銷售金額（億元）及增速（%）

重組人胰島素（二代）

重組人胰島素全球市場(chǎng)增速下滑，但市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局穩(wěn)定。與此同時(shí)，國(guó)內(nèi)二代胰島素銷售情況亦不容樂觀，銷售幾乎處于停滯，2017年銷售額僅僅增長(zhǎng)1%。二代胰島素使用多集中在二三線基層醫(yī)療市場(chǎng)，預(yù)計(jì)目前全國(guó)二代胰島素市場(chǎng)總量仍是超過三代胰島素，但三代產(chǎn)品全面取代二代產(chǎn)品占據(jù)市場(chǎng)主力是必然趨勢(shì)。

據(jù)Evaluate Pharma 數(shù)據(jù)顯示，2016年諾和諾德、禮來、賽諾菲全球二代胰島素市場(chǎng)份額分別為68%、29%、3%。國(guó)內(nèi)二代胰島素仍是外資為主，但已逐步讓渡市場(chǎng)份額。據(jù)IMS數(shù)據(jù)，2016年諾和諾德、通化東寶、禮來、聯(lián)邦制藥在我國(guó)二代胰島素市場(chǎng)份額分別為59.1%、20.8%、13.8%、5.1%。隨著新農(nóng)合籌資水平的不斷提升，以及二代胰島素進(jìn)入新版國(guó)家基藥目錄等大環(huán)境的變化，基層市場(chǎng)將是我國(guó)未來3-5年二代胰島素的重要增量來源。

胰島素類似物（三代）

因良好的藥用性能，我國(guó)各地級(jí)市及以上城市的醫(yī)院、發(fā)達(dá)地區(qū)縣醫(yī)院，三代胰島素已逐步替代二代胰島素，占據(jù)主導(dǎo)地位。

速效胰島素類似物起效快，有效降低餐后血糖，減少低血糖的發(fā)生；而長(zhǎng)效胰島素類似物無明顯峰值，為患者提供平穩(wěn)的基礎(chǔ)胰島素。因此，胰島素類似物在市場(chǎng)上的定價(jià)要遠(yuǎn)高于人胰島素，利潤(rùn)空間大。

三代胰島素中，國(guó)內(nèi)企業(yè)目前僅甘李藥業(yè)有產(chǎn)品上市在售，市場(chǎng)占比10.2%，份額逐年提升。因此，對(duì)于國(guó)產(chǎn)品來講，進(jìn)口品替代的空間依然巨大。

聯(lián)邦制藥，通化東寶，海正藥業(yè)、江蘇萬邦目前都在已申報(bào)三代胰島素品種，陸續(xù)上市后有望爭(zhēng)奪市場(chǎng)份額。

圖表8：2016年我國(guó)甘李藥業(yè)市場(chǎng)占比10.2%

附表1：各代次胰島素匯總

附表2：門冬胰島素進(jìn)展（國(guó)內(nèi)藥企，前五）

附表3：賴脯胰島素進(jìn)展（國(guó)內(nèi)藥企，前三）

附表4：地特胰島素進(jìn)展（國(guó)內(nèi)藥企，前四）

附表5：甘精胰島素進(jìn)展（國(guó)內(nèi)藥企，前五）

資料來源：中國(guó)2型糖尿病防治指南（2017年版）、IDF、前瞻產(chǎn)業(yè)研究院、EvaluatePharm、IMS、CDE、國(guó)金證券、長(zhǎng)江證券、東興證券