“愛是想要觸碰又收回手。”美國作家塞林格（Salinger）的小說《破碎故事之心》里，男孩在送不出的情書中對一見傾心的女孩這樣說。

然而，除了單戀，還有一些原因阻止我們用觸碰傳達愛意。比如疾病。

哪怕是指尖輕撫，哪怕是來自父母的擁抱，對于他們來說，感知到的是難以忍受的刺激。于是，他們會因為被觸碰而躲避、尖叫和失控。他們被稱為來自星星的孩子，醫(yī)學(xué)上稱為自閉癥譜系障礙（簡稱ASD）。

據(jù)估計，中國自閉癥患者已超過1000萬，其中14歲以上兒童患者超過200萬。

自閉癥譜系障礙，也叫孤獨癥，是一種復(fù)雜的發(fā)育障礙，過去的研究已經(jīng)找到很多相關(guān)的基因突變。ASD的主要臨床癥狀包括缺乏社交能力、缺乏溝通能力、行為重復(fù)刻板、興趣范圍狹窄。很多（但并非全部）患者對感官刺激有異常反應(yīng)，比如特別害怕或迷戀某種聲音、圖形，或是從嬰幼兒時期就對肌膚碰觸有強烈反應(yīng)。

難以忍受觸碰是自閉癥眾多令人困惑的癥狀之一，目前沒有治療的方法，背后的原因也仍是一個謎團。最近，哈佛醫(yī)學(xué)院的一支科學(xué)家團隊試圖解開這個謎。他們發(fā)表在頂尖學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》上的一篇論文，不僅在分子層面發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致ASD觸覺反應(yīng)過度的機制，并且指出了一種或許可行的治療方法。主要作者Lauren Orefice教授說：“這種方法為治療自閉癥的特有癥狀提供了一種充滿希望的可能。”

觸覺的感知是依靠觸覺神經(jīng)元把皮膚上的信號通過脊髓傳到大腦。Orefice博士和她的同事過去發(fā)現(xiàn)，與自閉癥有關(guān)的兩個基因Mecp2或Gabrb3發(fā)生拷貝數(shù)變異時，小鼠神經(jīng)系統(tǒng)中負(fù)責(zé)感知輕觸的神經(jīng)元會過度活躍。

他們觀察到，突變小鼠的觸覺神經(jīng)元上，接收神經(jīng)遞質(zhì)GABA信號的受體變得非常少，而GABA是一種抑制神經(jīng)元活動的化學(xué)信使。于是，哪怕是最輕柔的一縷風(fēng)拂過皮毛，那些小鼠也會反應(yīng)過激。同時，它們很焦慮，不像對照組那樣喜歡和其他同伴互動。

▲Mecp2突變的ASD模型小鼠對輕觸有過激反應(yīng)，同時表現(xiàn)出社交困難和焦慮行為（圖片來源：參考資料[3]）

在此次的新研究中，科學(xué)家們關(guān)注了另一個與自閉癥顯著相關(guān)的基因變異，Shank3基因。在外周神經(jīng)缺乏Shank3的小鼠中，他們再次觀察到觸覺過度反應(yīng)、焦慮和社交障礙等特征。但這一次是因為這些神經(jīng)元變得更容易興奮。

“盡管這是三個完全不同的基因，它們的功能、定位和表達譜都不一樣，但它們的突變都造成了從外周流向中樞的信號增強。”Orefice博士解釋。

研究人員進一步檢查了小鼠的大腦，發(fā)現(xiàn)在不同基因突變的自閉癥小鼠模型中，調(diào)節(jié)和處理觸覺信號的神經(jīng)環(huán)路也都發(fā)生了明顯的變化。換句話說，感官上的問題并不“膚淺”，而是會帶來大腦發(fā)育的改變。

▲外周感覺神經(jīng)元功能異常改變觸覺相關(guān)腦區(qū)的發(fā)育和動物行為（圖片來源：參考資料[1]）

既然如此，設(shè)法減弱從感覺神經(jīng)元到大腦的信號，是否有可能改善動物的觸覺反應(yīng)過度，甚至緩解其他自閉癥癥狀呢？

順著這一思路，研究團隊開始尋找可以減少觸覺神經(jīng)元異常活動的藥物，比如提高GABA抑制信號的藥物。然而，目前可用的GABA調(diào)節(jié)藥物常會穿過血腦屏障，也就是影響中樞神經(jīng)，導(dǎo)致鎮(zhèn)靜，還可能影響認(rèn)知。為了避免潛在的安全問題，理想的藥物需要精確定位在外周神經(jīng)而不影響大腦。

一種從70年代起就用于科研實驗的化合物進入了研究人員的視線。這種名為isoguvacine的化合物可以模仿GABA，同時它的結(jié)構(gòu)特點決定了不會透過血腦屏障，正符合研究人員的要求！

在給6周大的ASD模型小鼠注射了一劑這種臨床前藥物后，果不其然，動物對觸碰的敏感性變得正常。

▲在六種不同分子機制的ASD模型小鼠中，isoguvacine都起到了緩解觸碰過度反應(yīng)的效果（圖片來源：參考資料[1]）

而在小鼠出生后連續(xù)低劑量施加這種化合物，效果更是令人驚喜！伴隨觸碰反應(yīng)的緩解，一些ASD小鼠的焦慮癥狀減輕了，身體質(zhì)量提高，社交困難的癥狀也有所改善。

看到isoguvacine在多種ASD模型小鼠中取得的積極結(jié)果，研究負(fù)責(zé)人、哈佛醫(yī)學(xué)院神經(jīng)生物學(xué)家David Ginty教授說：“我們相信，我們的發(fā)現(xiàn)為開發(fā)一類新藥奠定了基礎(chǔ)，不僅可以治療感覺過度反應(yīng)，還可以治療自閉癥譜系障礙中出現(xiàn)的其他一些核心行為。”

研究人員希望進一步確認(rèn)這類特異性作用于外周神經(jīng)的化合物在人體中也可以安全和有效，以求有朝一日用于人類病患。我們期待接下來的研究取得順利的結(jié)果，讓來自星星的孩子們不再孤獨。

參考資料：

[1] Lauren Orefice et al., (2019) Targeting Peripheral Somatosensory Neurons to Improve Tactile-Related Phenotypes in ASD Models. Cell. DOI: 10.1016/j.cell.2019.07.024

[2] Lauren Orefice et al., (2016) Peripheral Mechanosensory Neuron Dysfunction Underlies Tactile and Behavioral Deficits in Mouse Models of ASDs. Cell. DOI: 10.1016/j.cell.2016.05.033

[3] Nuria Domínguez-Iturza et al., (2019) A Light Touch on Sociability. Cell. DOI: 10.1016/j.cell.2019.07.022

[4] Decoding Touch. Retrieved Aug. 14, 2019, from https://hms.harvard.edu/news/decoding-touch

[5] Drugs that calm ‘touch neurons’ may ease autism traits. Retrieved Aug. 14, 2019, from https://www.spectrumnews.org/news/drugs-that-calm-touch-neurons-may-ease-autism-traits/

原標(biāo)題：《細(xì)胞》：解密生命中不能承受之輕觸，讓來自星星的孩子不再孤獨