幾十年來，二甲雙胍是最廣泛使用的降糖藥之一，也是2型糖尿病的首選治療藥物。新診斷患者通常先接受二甲雙胍單藥治療，血糖控制不理想或疾病進展后再加用其他藥物。

然而，這一經典治療模式也許將受到沖擊。

歐洲糖尿病研究協(xié)會（EASD）年會上最新發(fā)表的一項長達5年的大型國際研究首次表明，新診斷患者早期治療就采用聯(lián)合治療，可以比二甲雙胍單藥更好地實現(xiàn)長期血糖控制，延緩胰島素的使用，對于延遲糖尿病并發(fā)癥也至關重要。研究結果也同步發(fā)表于《柳葉刀》。

截圖來源：Lancet官網(wǎng)

“驗證”聯(lián)合治療更優(yōu)

這項研究名為“VERIFY”（驗證之意），由EASD主席，牛津大學（University of Oxford）糖尿病、內分泌和代謝中心的David Matthews教授領導，在34個國家的254個臨床中心開展。2012年-2014年間，研究納入了2001名兩年內被診斷為2型糖尿病的患者，患者接受二甲雙胍聯(lián)用一款DPP4藥物維格列汀（998人），或二甲雙胍單藥治療（1003人），并接受隨訪直至2019年。

研究分為3個階段。在階段1，患者按隨機分組接受聯(lián)合治療或單藥治療。每13周，患者需要接受訪視，進行糖化血紅蛋白（HbA1c）檢測以評估治療反應。如果連續(xù)兩次訪視HbA1c水平都沒有保持在7%以下（2型糖尿病的治療目標），則視為治療失敗，隨后進入階段2，原二甲雙胍單藥組加用維格列汀，聯(lián)合用藥組方案不變。如果后續(xù)血糖仍然控制不理想，則進入階段3，改用胰島素治療。

約80%的患者完成了為期5年的研究。兩種治療方案的安全耐受性都良好。在研究階段1，二甲雙胍單藥組治療失敗的比例更高，為62.1%，也更快出現(xiàn)治療失敗的情況，中位時間為36.1個月。聯(lián)合治療組有43.6%的患者治療失敗，而且在研究結束時大部分患者仍然有效，只能預估中位治療失敗時間為61.9個月。統(tǒng)計來說，聯(lián)合治療組在5年內血糖控制失?。?ge;7%）的風險降低49%。

階段2的情況也是相似的，聯(lián)合治療組在5年內需要使用胰島素的風險降低26%。

▲相較于二甲雙胍單藥治療（紅線），聯(lián)合用藥的患者（藍線）長期血糖控制更穩(wěn)定（A），使用胰島素更晚（B）（圖片來源：參考資料[1]）

研究表明，與目前二甲雙胍單藥治療失敗后再加入第二種藥物的標準做法相比，早期聯(lián)合治療的策略能提供更大、更持久的好處。研究團隊認為，這可能是因為兩種藥物的作用機制互補，其中二甲雙胍增加胰島素敏感性，而維格列汀增強胰島β細胞功能。

糖尿病治療新時代？

在疾病早期就維持良好的血糖控制非常重要。英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）中，早期強化治療組在研究完成10年后的血管并發(fā)癥都更少。糖尿病和衰老流行病學研究（Diabetes and Aging epidemiology study）中，診斷后第一年的HbA1c值超過6.5%與隨后10年微血管事件和死亡風險等病情惡化有關。

研究團隊指出，使用二甲雙胍治療難以長期保持血糖HbA1c值低于6.5%，而真實世界證據(jù)顯示，單藥治療失敗后，后續(xù)方案沒有及時調整會導致高血糖時期的延長，也為后續(xù)優(yōu)化治療增加了難度。

《柳葉刀》同步刊發(fā)的社論贊同，這項研究強化了“早期聯(lián)合治療有利于長期維持血糖控制、減緩糖尿病進展”的觀點。而且，這項研究起步時，DPP-4類降糖藥剛剛興起，近年來以GLP-1受體激動劑和SGLT2抑制劑為代表的新型降糖藥還展現(xiàn)出了對心血管和腎臟的益處，“二甲雙胍作為所有2型糖尿病患者的起始藥物治療，現(xiàn)在受到了質疑。”

雖然這項研究反映了典型2型糖尿病患者的狀況，不過《柳葉刀》社論也提到，是否適用于所有患者還有待進一步研究。此外，目前2型糖尿病療法眾多，評估用于初始治療的不同藥物組合也是必要的。

社論作者，以色列耶路撒冷希伯來大學（Hebrew University of Jerusalem）Ofri Mosenzon博士對此抱有極大的期待，這項研究“正在開辟糖尿病治療策略的新紀元”。

參考資料

[1] David R Matthews, et al., (2019). Glycaemic durability of an early combination therapy with vildagliptin and metformin versus sequential metformin monotherapy in newly diagnosed type 2 diabetes (VERIFY): a 5-year, multicentre, randomised, double-blind trial. The Lancet, 10.1016/S0140-6736(19)32131-2

[2] Ofri Mosenzon, et al., (2019). VERIFY the role of initial combination therapy in patients with type 2 diabetes. The Lancet, 10.1016/S0140-6736(19)32165-8

[3] New study is first to show long-term durability of early. Retrieved Sep 19, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-09/d-nsi091719.php

[4] VERIFY: Metformin + DPP-4 Inhibitor as Dual Therapy for Diabetes?. Retrieved Sep 19, 2019, from https://www.medscape.com/viewarticle/918565