11月17日，康寧杰瑞通過港交所上市聆訊。這是該公司自7月份遞交IPO申請以來，終于取得的實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。

作為港交所新政以來第17家遞交IPO申請的生物科技企業(yè)，康寧杰瑞也被認(rèn)為有望成為港股第一家主打雙特異性抗體（Bispecific）的未盈利生物科技公司。

從招股書來看，康寧杰瑞目前8個(gè)在研項(xiàng)目中，除了進(jìn)展最快的PD-L1和另一款處在臨床II期的抗體融合蛋白外，剩下6個(gè)項(xiàng)目全是雙特異性抗體，因此其下一代產(chǎn)品布局也被市場定位為“All in 雙特異性抗體”。

不過放眼當(dāng)下，“上市前閃電融資”、“三年虧損3.1億”、“未有任何產(chǎn)品商業(yè)化”等似乎更多地成為了媒體的關(guān)注點(diǎn)，尤其針對康寧杰瑞首個(gè)有望實(shí)現(xiàn)商業(yè)化的PD-L1單抗KN035，更是引發(fā)了“產(chǎn)品未上市，市場已紅海”的爭議。

但通過深入翻閱過往資料我們發(fā)現(xiàn)，其實(shí)早在2012年，康寧杰瑞創(chuàng)始人徐霆就已經(jīng)預(yù)料到了當(dāng)下PD-1/PD-L1的市場“紅海”。2017年初，他再次提出“商業(yè)總是要考慮商業(yè)前景，而不是考慮到‘熱’就去做，”表示要警惕生物藥持續(xù)過熱的現(xiàn)象。

從這一有趣的現(xiàn)象出發(fā)，今天我們試圖扒一扒KN035背后的故事。

PD-L1單抗KN035目前正處于III期臨床，除了被看作是康寧杰瑞有望最先商業(yè)化的產(chǎn)品，其也是國產(chǎn)PD-L1進(jìn)度最快的產(chǎn)品之一。

不過縱觀當(dāng)下PD-1/PD-L1的擁擠賽道，市場似乎難以對這款產(chǎn)品保持樂觀。畢竟，目前除了已在國內(nèi)獲批上市的5款PD-1，截至今年8月31日，還有21款已在國家藥監(jiān)局登記，有10款正進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)。如何在激烈的競爭中分得一杯羹，也是康寧杰瑞面臨的一個(gè)不小挑戰(zhàn)。

而正如我們在前文中提到，數(shù)年前的徐霆已經(jīng)預(yù)料到了這一切。

2011年，由于在黑色素瘤方面取得了較好臨床結(jié)果，BMS的CTLA-4抗體Ipiliumab獲批上市，腫瘤免疫治療逐漸進(jìn)入主流視野。不過，后續(xù)由于Ipiliumab副作用的限制，制藥巨頭開始轉(zhuǎn)向針對其他免疫檢查點(diǎn)的靶點(diǎn)，PD-1/PD-L1由此成為攻克熱點(diǎn)。

在國外逐漸興起的腫瘤免疫勢頭中，2012年康寧杰瑞開始了PD-L1抗體的研究。據(jù)徐霆后來向媒體回憶，當(dāng)時(shí)他也想過快速跟進(jìn)做一個(gè)類似的PD-L1分子，爭取成為國內(nèi)第一個(gè)上市的腫瘤免疫靶向藥物。

但他隨即對即將到來的同質(zhì)化競爭感到隱約擔(dān)憂。“反過來想，假定我們的產(chǎn)品還在做臨床研究的時(shí)候，已經(jīng)有同類產(chǎn)品上市了，想要競爭就要考慮產(chǎn)品的優(yōu)勢和差異化問題。”

2013年，BMS的PD-1抗體Opdivo成果在《新英格蘭醫(yī)學(xué)》上發(fā)布，緊接著腫瘤免疫療法被《科學(xué)》雜志評為十大科學(xué)突破之一。腫瘤免疫治療開始迎來快速發(fā)展期，伴之而來便是大小生物制藥企業(yè)的“跟風(fēng)”布局。

對自己的猜測越來越篤定的徐霆，于是果斷暫停了處于早期的PD-1項(xiàng)目，而將精力集中到PD-L1上。

“盡管有一些征象表明PD-L1的安全性好一些，但這個(gè)不足以支撐你去競爭?，F(xiàn)在回想，不管是PD-1還是PD-L1，其靶點(diǎn)都將趨于同質(zhì)化，最后兩種藥物的差異化可能不會(huì)太大。”徐霆同樣清楚，做PD-L1也必須得具備臨床和商業(yè)化優(yōu)勢，要找出產(chǎn)品之間的差異性。

這些思路和方向的不斷“轉(zhuǎn)變”，也就造就了今天的KN035。

目前，康寧杰瑞正與思路迪進(jìn)行KN035聯(lián)合開發(fā)的臨床試驗(yàn)，包括正在中國進(jìn)行DNA錯(cuò)配修復(fù)/高危衛(wèi)星不穩(wěn)定性（dMMR/MSI-H）實(shí)體瘤II期臨床及膽管癌（BTC）III期關(guān)鍵性試驗(yàn) 。

該產(chǎn)品主打的兩大賣點(diǎn)，一是單域抗體，第二點(diǎn)在于用藥方式的“微創(chuàng)新”。據(jù)悉，KN035是目前全世界唯一一款可實(shí)現(xiàn)皮下注射的PD-L1抑制劑，具有安全性、便利性、順應(yīng)性、適用于不適合輸液的患者以及較低的醫(yī)療成本等優(yōu)點(diǎn)。

單域抗體則不僅分子量小、穩(wěn)定性好、活性高，同時(shí)也表現(xiàn)出免疫原性低、毒性小、對腫瘤組織的穿透性強(qiáng)的特點(diǎn)。目前全球研究單域抗體的企業(yè)并不多，2018年9月，賽諾菲納米抗體藥物Cablivi獲EMA批準(zhǔn)用于治療成人獲得性血栓性血小板紫癜（aTTP），是首個(gè)上市的納米抗體藥物。

此外，今年6月KN035獲得藥品審評中心的臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，適應(yīng)癥為膿毒癥及膿毒性休克。這是繼晚期結(jié)直腸癌、胃或胃食管結(jié)合部腺癌、膽道癌及其他晚期實(shí)體瘤等之后，公司PD-L1在進(jìn)入臨床的又一適應(yīng)癥，同時(shí)也是該P(yáng)D-L1在非腫瘤適應(yīng)癥上的首次探索。

回過頭來看，從PD-1到PD-L1，再到PD-L1的另辟蹊徑，康寧杰瑞順勢而變的另一面，可謂謹(jǐn)慎。在一次面向藥明康德的訪談中，徐霆將國內(nèi)抗體藥物的整體研發(fā)水平形容15年前的手機(jī)行業(yè)，同質(zhì)化產(chǎn)品多，核心競爭力不夠。

談到商業(yè)化，徐霆曾提到，“商業(yè)是一道躲不過的門檻，基于商業(yè)和科學(xué)的判斷，如果你能夠發(fā)現(xiàn)別人發(fā)現(xiàn)不了的，那么剩下的市場就是你的。”

不過KN035能否最終成功商業(yè)化，還有待市場驗(yàn)證。

寫在最后

在翻閱資料的過程中，我們注意到“順勢而變”這一核心關(guān)鍵詞不僅體現(xiàn)在PD-L1的開發(fā)策略，甚至貫穿了這家公司發(fā)展的始終。

另一個(gè)可以說明的典型案例是重組人凝血Ⅷ因子的轉(zhuǎn)讓。

事實(shí)上，康寧杰瑞起步于治療血友病的抗凝血藥物研制，“康寧”意味為“抗凝”。2009年，在美國從事凝血因子相關(guān)的研究工作的徐霆回國創(chuàng)業(yè)，彼時(shí)用于血友病治療的藥物仍難以進(jìn)入國內(nèi)。徐霆成立康寧杰瑞的目標(biāo)只有一個(gè)：把凝血Ⅷ因子做出來。

遺憾的是，在當(dāng)時(shí)并不景氣的融資環(huán)境中，為了“活下去”，凝血Ⅷ因子被轉(zhuǎn)讓給了正大天晴。

如今在公開場合談起這一抉擇轉(zhuǎn)變，徐霆的心情似乎仍有些復(fù)雜。不過或許由此開端，康寧杰瑞有了全新的方向?？v觀其近十年的產(chǎn)品管線變化，尤其是在生物類似藥領(lǐng)域，康寧杰瑞支撐著國內(nèi)眾多知名藥企的生物大分子產(chǎn)品線，甚至曾以28個(gè)藥物成功登頂湯森路透生物類似藥“瑯琊榜”。

當(dāng)下，對于公司正在跨入的雙抗熱潮，徐霆又在接受媒體采訪時(shí)反復(fù)強(qiáng)調(diào)，“不能為了做雙抗而去做雙抗，一定要做只有雙抗才能做的事情。”

如今來看，“變”不僅僅是困境中的抉擇，或許更是一種理性的堅(jiān)守。而這在當(dāng)下易隨波逐流的創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域，難能可貴。