·賀建奎事件一周年，一個消息在流傳：杭州腫瘤醫(yī)院進行了21人基因編輯人體試驗，其中20人死亡。

·這是一個舊聞。21位參與臨床試驗的患者均為癌癥晚期，因此，不能說明他們的死亡是由于CRISPR基因治療所致。

·這一事件的倫理問題和賀建奎事件不一樣?？茖W(xué)界整體上譴責(zé)賀建奎，但支持基因編輯技術(shù)用于探索癌癥等疾病治療。

·不過，杭州腫瘤醫(yī)院臨床試驗開展前，僅由醫(yī)院出倫理報告，而在美國，同類試驗需FDA批準(zhǔn)。

·負責(zé)任地使用和研究CRISPR基因編輯技術(shù)，能夠造福數(shù)百萬人并發(fā)揮其革命性的潛力。

賀建奎基因編輯人類胚胎的消息轟動全世界，已經(jīng)是一年前的事了。最近，又一個關(guān)于基因編輯的消息在流傳。

2018年11月26日，中國科學(xué)家、原南方科技大學(xué)副教授賀建奎宣布：他利用CRISPR-Cas9技術(shù)對一對雙胞胎的一個基因進行修改，使她們出生后即能天然抵抗艾滋病。這是世界首例免疫艾滋病的基因編輯嬰兒。

一石激起千層浪。賀建奎引起了全球數(shù)百位科學(xué)家的譴責(zé)，受到科技部、衛(wèi)健委等主管部門和公安機關(guān)的調(diào)查，被南方科技大學(xué)解雇……并從此消失在公共視野中。

一年過去了，這幾天一篇關(guān)于基因編輯的文章帶來一個消息：《太激進，杭州腫瘤醫(yī)院進行了21人基因編輯人體試驗，其中20人死亡》。

文中提到，在2017年3月至2018年1月期間，時任杭州市腫瘤醫(yī)院院長的吳式琇帶領(lǐng)其團隊，對21名晚期食管鱗狀細胞癌患者進行了CRISPR基因編輯臨床試驗。截至目前，這21名患者中已有20人死亡。吳式琇也于今年9月3日被免去杭州市腫瘤醫(yī)院院長職務(wù)。

這其實不是新聞，早在兩年前，中外媒體都分別對這個試驗進行報道。為什么在這個時點發(fā)這篇文章？作者在開篇時就提到，“剛好是賀建奎‘基因編輯嬰兒事件’”一周年。

雖然，作者在文中特別說明：21位參與臨床試驗的患者均為癌癥晚期，因此，不能說明他們的死亡是由于CRISPR基因治療所致。

但消息還是流傳開來，甚至還有媒體在原文轉(zhuǎn)載時，把標(biāo)題改為《比賀建奎還猛，杭州腫瘤醫(yī)院進行了21人的CRISPR臨床試驗，僅1人存活》。

把“杭州腫瘤醫(yī)院對晚期癌癥病人進行基因編輯臨床試驗”和“賀建奎基因編輯嬰兒事件”做出如此的強關(guān)聯(lián)，是否妥當(dāng)？仔細分析會發(fā)現(xiàn)，兩者在科學(xué)倫理上有著很大的區(qū)別。

杭州腫瘤醫(yī)院事件始末

援引該文所稱，2017年3月至2018年1月之間，時任杭州市腫瘤醫(yī)院院長吳式琇及其團隊設(shè)計了一項臨床試驗，以研究通過CRISPR基因編輯技術(shù)敲除T細胞中的PD-1基因在晚期食管鱗狀細胞癌（ESCC）患者中的安全性和活性。

PD-1是2018年諾貝爾獎獲得者本庶佑在T細胞表面發(fā)現(xiàn)的一種蛋白，T細胞是人體內(nèi)最重要的免疫細胞之一，正常狀態(tài)下能夠殺死癌細胞。但是，當(dāng)T細胞遭遇癌細胞時，后者會產(chǎn)生名為PD-L1或PD-L2的蛋白，它們會和PD-1結(jié)合，令T細胞的免疫功能關(guān)閉。當(dāng)前最熱門的新藥PD-1抑制劑，作用機制正是阻斷PD-1和PD-L1的結(jié)合，從而激活T細胞。PD-1抑制劑因效果好、副作用小，被認為高峰時期每年在全球能創(chuàng)造800億美元的銷售額。

吳式琇團隊和全球其他同行的試驗，是希望嘗試另一種方法，希望在激活T細胞方面達到同樣甚至更好的效果。

團隊總共招募了21位患者進行臨床試驗，具體操作流程是，收集患者外周血中的T細胞，并通過CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)，在實驗室中敲除患者T細胞上的PD-1基因。再將這些敲除了PD-1基因的T細胞進行擴增并重新輸回患者體內(nèi)。每次輸注后4周評估反應(yīng)。

八點健聞?wù)业搅艘欢螀鞘浆L在試驗進行中期時接受采訪的視頻。當(dāng)時，試驗已經(jīng)應(yīng)用于13位食道癌晚期患者身上，其中一位已經(jīng)接受了兩次細胞注射的患者還出鏡向記者表示，治療效果還可以。

隨后出鏡的吳式琇則表示，這13例食道癌病人，是在經(jīng)過手術(shù)、放療、化療等手段后，沒有任何其它治療選擇的情況下，自愿同意接受臨床試驗。如果不參與試驗，這些患者的生存期在3-6月之間。

在美國國家公共電臺（NPR）的一篇報道中，吳式琇引用了一句中國諺語“好死不如賴活著”，這就是為什么這些患者愿意接受臨床試驗。

八點健聞注意到，在視頻的播放過程中，出現(xiàn)了一份由杭州市腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會出具的醫(yī)學(xué)倫理審查報告，證明了這項試驗符合衛(wèi)生部《涉及人體的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法（試行2007）》、《藥物臨床試驗倫理審查工作指導(dǎo)原則（2010）》、WMA《赫爾辛基宣言》和CIOMS《人體生物醫(yī)學(xué)研究國際道德指南》等多項規(guī)定。

△倫理審查報告。圖片來源：《浙視頻》采訪截圖

在視頻的最后，吳式琇還強調(diào)，在這13位接受試驗的患者中，治療有效率達到40%，比同種適應(yīng)癥下的PD-1藥物高出一倍，并且，病人只出現(xiàn)了輕微發(fā)燒和皮疹，沒有危及人體的重大副作用。如果后期療效明顯，這項研究還有望用于其它難治性腫瘤病人，成為人類征服腫瘤的新武器。

如前文所做的說明，21位參與臨床試驗的患者均為癌癥晚期，因此，不能說明他們的死亡是由于CRISPR基因治療所致，而且該臨床試驗沒有對照組，因此需要進一步臨床試驗報告，才能說明具體情況。

而吳式琇的免職，是8月13日杭州衛(wèi)健委的一份通知中宣布的，同一份通知涉及17位醫(yī)療系統(tǒng)管理人員的任免，很難說跟這個試驗有關(guān)系。

吳式琇和賀建奎存在不同的倫理問題

和賀建奎的基因編輯嬰兒有所不同，吳式琇團隊的這項試驗，并不像賀建奎一樣對健康人體胚胎進行編輯，而是在對多種治療方式無效的晚期癌癥患者身上進行。后者所面對的倫理學(xué)問題沒有前者那么嚴(yán)重。像CAR-T等針對晚期癌癥病人的細胞免疫療法均屬于此類。

CRISPR技術(shù)創(chuàng)始人，加州大學(xué)伯克利分校的Jennifer Doudna曾明確指出這兩件事的區(qū)別。她表示，基于CRISPR的臨床試驗已在癌癥患者、鐮狀細胞病患者和眼疾患者上開展。基因組編輯的許多應(yīng)用將涉及到個體的體細胞變化，而不是可遺傳的生殖系變化。盡管人類胚胎的編輯是相對容易實現(xiàn)的，但很難把它做好，并且很難對終身的健康結(jié)果負責(zé)。她呼吁在全球暫?？蛇z傳的人類基因組編輯，甚至應(yīng)該通過立法加以明確。

那么，為什么都是基因編輯技術(shù)，用于細胞和用于胚胎會引來科學(xué)家們完全不同的立場呢。

首先我們要知道，基因編輯用于細胞治療，并不會對人類遺傳物質(zhì)帶來改變，因此不會導(dǎo)致人類基因的變異。在這個大前提下，通過基因編輯治愈個體疾病，提高生存質(zhì)量，當(dāng)然在倫理允許的范圍之內(nèi)。

而一旦基因編輯用于人類胚胎，就是人為改動了人類遺傳物質(zhì)，這種變化會一代一代延續(xù)下去。但事實上，人類到今天也沒有完全認知清楚每一個基因的全部屬性，誰也不知道，某個在當(dāng)下看來會讓人更健康的基因修改，會不會在未來給人類帶來不可預(yù)計的災(zāi)難后果。

美國太保守，還是中國太激進?

全球有不少基因編輯試驗在進行。

2018年12月1日，就在賀建奎事件之后幾天，美國華人科學(xué)家張鋒創(chuàng)建的公司Editas Medicine宣布，美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)該公司開展使用CRISPR基因編輯手段治療Leber先天性黑朦10型患者（LCA10）的臨床試驗。

而中國的臨床試驗進行得更早一些。

除了吳式琇團隊之外，2016年7月，四川大學(xué)華西醫(yī)院的腫瘤學(xué)家盧鈾以及他的團隊，開始在肺癌患者中實施CRISPR-Cas9基因編輯試驗。

據(jù)《華爾街日報》統(tǒng)計，自2015年以來，中國至少有86人接受了CRISPR基因編輯臨床試驗。

但這是否意味著吳式琇團隊的臨床試驗不存在科學(xué)倫理問題？目前從事腫瘤免疫治療藥物研發(fā)的原中國科學(xué)院研究員、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院教授王晨光認為，從目前現(xiàn)有的資料來看，杭州腫瘤醫(yī)院的這項試驗在開展前，僅由杭州市腫瘤醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)委員會出具倫理審查報告，并未有其它專業(yè)機構(gòu)參與，有些草率。

與此相對比，在美國費城的一所知名醫(yī)院，試圖在晚期癌癥患者身上開展CAR-T細胞療法試驗，倫理審查在學(xué)校出具倫理審查報告之外，還要經(jīng)過美國FDA審查，整整兩年，倫理審查都沒有通過。

而在中國，進行如此重大CRISPR基因編輯試驗，卻只需本院的幾名專家出具倫理審查報告即可通過。

這與長期以來，中國細胞療法的監(jiān)管大環(huán)境有關(guān)。細胞治療領(lǐng)域“一抓就死、一放就亂”的局面一直存在。

上世紀(jì)90年代在中國開展的細胞治療，一直存在監(jiān)管的灰色地帶。細胞免疫治療的監(jiān)管一直在衛(wèi)生行政部門和藥監(jiān)局之間搖擺。（見八點健聞《魏則西去世三年后,醫(yī)院細胞療法收費要解禁了》一文）。

很長一段時間內(nèi)，只需醫(yī)院的倫理審查委員會通過，醫(yī)院即可開展細胞療法的試驗和治療，導(dǎo)致許多中小型醫(yī)院蜂擁開展細胞療法。三年前的魏則西事件，當(dāng)時的國家衛(wèi)計委僅收緊了用于收費治療的細胞療法，卻對于臨床研究依舊放開。

上海市公共衛(wèi)生中心臨床中心的一位主任醫(yī)師談到，2014年以后，反倒是有研究實力的大型三甲醫(yī)院怕?lián)L(fēng)險，倫理審查委員會收緊了細胞治療臨床試驗的審批，但許多中小型醫(yī)院卻一如既往，并未收手。

臨床試驗的技術(shù)瑕疵

據(jù)上述信息，在杭州腫瘤醫(yī)院的臨床試驗中，2017年3月至2018年1月期間， 在21名進行了CRISPR基因編輯的晚期食管鱗狀細胞癌患者中，已有20人死亡。

這20人的死亡是否因臨床試驗導(dǎo)致？晚期癌癥患者，隨時都有可能因并發(fā)癥死亡。辨別病人是否因臨床試驗而死，還是因并發(fā)癥而死，需要醫(yī)院提供有關(guān)病人死因的詳細材料，但杭州腫瘤醫(yī)院并未給出材料，憑已有的披露，難以判斷。

在細胞療法中，導(dǎo)致病人死亡的主要是“細胞因子風(fēng)暴”，它會引發(fā)多器官衰竭，威脅生命。因此，在細胞療法中，如何應(yīng)對致人死亡的“細胞因子風(fēng)暴”，非?？简灢僮髡叩募夹g(shù)水平。王晨光認為，CRISPR基因編輯可能導(dǎo)致的“細胞因子風(fēng)暴”，比CAR-T療法有過之而不及。“因為在CRISPR/Cas9基因編輯過程中，Cas9被引入細胞。已經(jīng)有研究表明Cas9表達會誘發(fā)體內(nèi)免疫反應(yīng)，也有可能導(dǎo)致細胞治療的致命副作用：細胞因子風(fēng)暴。”

杭州腫瘤醫(yī)院所運用的是CRISPR技術(shù)，科學(xué)界人士普遍認為，應(yīng)用前景無限廣闊。

我們和基因相關(guān)的遺傳性疾病，都不是缺失，而是點位錯了。換句話說，對于這類病人，通過放入一個完好的基因不能解決問題，而只能想辦法，把那個錯誤的基因改成對的。

這件事情在邏輯上非常簡單。第一步，找出出錯的基因。第二步，把錯的那一段剪下來。第三步，把正確的縫上去。但事實上，人體內(nèi)有30億對基因，如何正確找到錯誤的那個，又要極其精準(zhǔn)地剪切縫合。經(jīng)過多年的迭代研發(fā)，2013年，CRISPR基因編輯技術(shù)已經(jīng)被證明十分成熟，人類可以在控制脫靶率的前提下，非常精確地對細胞進行修剪。

王晨光認為，這項技術(shù)往往用于修復(fù)有缺陷的基因，而且對某些基因缺陷疾病取得了良好的治療效果。而杭州腫瘤醫(yī)院做的試驗，是把晚期腫瘤患者的T細胞上的PD-1敲掉，“PD-1是T細胞正常表達的蛋白，參與免疫功能調(diào)節(jié)。把這樣表達一個有正常生理功能蛋白的基因敲掉和當(dāng)前用抗體手段阻斷PD-1和PD-L1結(jié)合不能劃等號，可能帶來的問題還需要更多研究才能搞清楚。從這個角度看，這項臨床試驗從科學(xué)性、技術(shù)性和倫理上都很難讓人理解。”

基因編輯技術(shù)空間廣闊，因此更應(yīng)該謹慎。

Jennifer Doudna不久前在《Science》雜志上發(fā)表文章評論賀建奎事件一周年，她寫道基因編輯技術(shù)“迫切需要適當(dāng)?shù)姆ㄒ?guī)。對于違反法規(guī)的人，應(yīng)考慮剝奪經(jīng)費和發(fā)表權(quán)限。確保負責(zé)任地使用基因組編輯，將使得CRISPR技術(shù)能夠造福數(shù)百萬人并發(fā)揮其革命性的潛力”。

撰稿：毛曉瓊、王晨