盡管隨機(jī)化可能永遠(yuǎn)都會(huì)是金標(biāo)準(zhǔn)，但這一真實(shí)世界用例，有助于提高臨床試驗(yàn)效率，降低成本。

臨床試驗(yàn)往往需要大量受試者參與；但受試者往往會(huì)擔(dān)心，自己最終將會(huì)被隨機(jī)分配到安慰劑組。這是開(kāi)展臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)感到最受困擾的兩個(gè)問(wèn)題。這樣的問(wèn)題，是否可以通過(guò)采用具有創(chuàng)新性的真實(shí)世界用例，予以緩解？

克服困難的良方？

相關(guān)專業(yè)人士認(rèn)為，隨著臨床試驗(yàn)成本飆升，數(shù)字?jǐn)?shù)據(jù)激增，F(xiàn)DA承諾在監(jiān)管決策中考慮真實(shí)世界數(shù)據(jù)（real world data，RWD），開(kāi)始嘗試應(yīng)用合成對(duì)照臂（synthetic control arm），正當(dāng)其時(shí)。醫(yī)藥產(chǎn)品開(kāi)發(fā)，正處于證據(jù)生成的新時(shí)代的邊緣，這樣的時(shí)候，往往意味著，產(chǎn)生顛覆式創(chuàng)新的環(huán)境已經(jīng)成熟。下一步，需要一定程度的冒險(xiǎn)，但這樣的行事方式，并非醫(yī)藥行業(yè)所擅長(zhǎng)。

合成對(duì)照臂，有可能成為運(yùn)用真實(shí)世界證據(jù)（real world evidence, RWE），可采取的一種安全、穩(wěn)妥（節(jié)省時(shí)間和金錢）的途徑。采用合成對(duì)照臂，不從入組對(duì)照臂或標(biāo)準(zhǔn)治療臂的患者中采集數(shù)據(jù)。合成對(duì)照臂方法，采用之前從諸如日常醫(yī)療照護(hù)中生成的健康數(shù)據(jù)來(lái)源的RWD，用建模的方法生成和這些比較數(shù)據(jù)；數(shù)據(jù)來(lái)源，包括電子病歷；醫(yī)保索賠數(shù)據(jù)（administrative claims data）；來(lái)自于健身追蹤器，或家用醫(yī)療設(shè)備生成的數(shù)據(jù)；疾病登記；以及既往臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

這樣的方式，對(duì)醫(yī)藥行業(yè)的益處顯而易見(jiàn)。減少入組對(duì)照組的患者，或不再需要入組對(duì)照組，使得采用合成對(duì)照臂方法，可以提高效率，減少延遲，降低臨床試驗(yàn)成本，加快救命藥品上市的速度。假設(shè)某個(gè)臨床試驗(yàn)，需要在治療組中納入500名參與者，證明一種新療法的有效性。如果采用合成對(duì)照臂方法，只需招募500名參與者；沒(méi)有必要招募1000名患者（如果不采用合成對(duì)照臂方法，通常是治療臂、對(duì)照臂各500名）。

這種混合試驗(yàn)設(shè)計(jì)，為申辦方提供了將RWD元引入用于藥品注冊(cè)的臨床試驗(yàn)（regulatory trials）的風(fēng)險(xiǎn)最小的方法。同時(shí)，通過(guò)更準(zhǔn)確的信息，根據(jù)這些信息，做出是否繼續(xù)推進(jìn)，或是果斷叫停研發(fā)的決策，降低晚期研發(fā)失敗的風(fēng)險(xiǎn)。

擔(dān)心被分組到安慰劑對(duì)照組，是患者選擇不參加臨床試驗(yàn)的主要原因之一。如果遇到個(gè)體的預(yù)后很差，或現(xiàn)行治療標(biāo)準(zhǔn)（standard of care）有效性存在局限的情況，這種擔(dān)憂就會(huì)加劇。采用合成對(duì)照臂代替標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照臂，可確保所有參與者都得到積極的治療，從而消除了對(duì)治療入組的擔(dān)憂。采用合成對(duì)照臂方法，可解決臨床試驗(yàn)參與者所擔(dān)心的重要問(wèn)題，消除患者招募的主要障礙。

如果患者使用疾病支持社交網(wǎng)絡(luò)，在臨床試驗(yàn)中采用合成對(duì)照臂，患者間通過(guò)社交網(wǎng)絡(luò)發(fā)帖介紹治療細(xì)節(jié)、進(jìn)展，交流可能對(duì)臨床試驗(yàn)完整性造成損害的副作用，會(huì)有助于消除患者間相互揭盲的風(fēng)險(xiǎn)。

監(jiān)管有例可援

盡管對(duì)很多專業(yè)人士或者患者來(lái)講，合成對(duì)照臂可能是一個(gè)新概念，但合成對(duì)照臂已經(jīng)成功用于監(jiān)管決策中。例如，羅氏（Roche）公司應(yīng)用合成對(duì)照臂臨床試驗(yàn)，滿足了歐盟在20個(gè)歐洲國(guó)家市場(chǎng)對(duì)Alecensa（alectinib，艾樂(lè)替尼）的承保范圍要求。2015年12月，Alecensa獲得FDA加速批準(zhǔn)，用于治療特定形式的肺癌，并于2017年2月獲得EMA有條件批準(zhǔn)。

為了做出定價(jià)決策，歐盟相關(guān)機(jī)構(gòu)要求羅氏公司提供其它證據(jù)，證明Alecensa針對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療（ceritinib）的有效性。羅氏公司并沒(méi)有等待3期臨床試驗(yàn)結(jié)果，而是采用67名患者參見(jiàn)的綜合對(duì)照組，提供相對(duì)效用（relative performance）的必要證據(jù)。采用合成對(duì)照臂，使得Alecensa足足提前了18個(gè)月，進(jìn)入20個(gè)歐洲國(guó)家的承保范圍。另一個(gè)例子是安進(jìn)（Amgen）公司，采用合成對(duì)照臂，使得Blincyto（blinatumomab）用于治療罕見(jiàn)白血病獲得加速批準(zhǔn)。

盡管迄今為止，合成對(duì)照臂的應(yīng)用還存在局限。在許多情況下，需要人工檢查圖表，以生成必要的數(shù)據(jù)；但合成對(duì)照臂的運(yùn)用，有明確的監(jiān)管先例。

監(jiān)管機(jī)構(gòu)，名將掛帥

Flatiron Health公司幫助開(kāi)創(chuàng)了在臨床研究中使用RWD的方法。Flatiron Health前首席醫(yī)療官Amy Abernethy博士，出任FDA常務(wù)副局長(zhǎng)與首席信息官，反映出FDA對(duì)使用RWD的興趣和期望。正是Flatiron公司，為羅氏公司設(shè)計(jì)了合成對(duì)照臂方法，為歐盟對(duì)Alecensa的承保決定提供了證據(jù)。

憑借Abernethy博士的專業(yè)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)，有望實(shí)現(xiàn)從真實(shí)世界數(shù)據(jù)（包括使用合成對(duì)照臂）生成可供監(jiān)管使用的證據(jù)，因此業(yè)界應(yīng)希望，這種特殊的混合設(shè)計(jì)，能夠在一定程度上實(shí)現(xiàn)監(jiān)管預(yù)期。

▲RWE用例（數(shù)據(jù)來(lái)源：參考資料[8]，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)制圖）

沒(méi)有良方

即便FDA將使用RWD列為戰(zhàn)略重點(diǎn)，但合成對(duì)照臂仍然無(wú)法全面替代對(duì)照臂。合成對(duì)照臂要求，相關(guān)疾病是可預(yù)測(cè)的（例如特發(fā)性肺纖維化），治療標(biāo)準(zhǔn)必須明確、穩(wěn)定；但并非每種疾病都能夠滿足這樣的要求。

同樣重要的，是應(yīng)該考慮到，即便能夠從RWD源獲得信息，也可能遇到數(shù)據(jù)難以提取，或者數(shù)據(jù)質(zhì)量低劣的困難。日常捕獲到的醫(yī)療保健數(shù)據(jù)（例如電子病歷），經(jīng)常是孤立、零散和非結(jié)構(gòu)化的，通常不完整，難以訪問(wèn)。需要新的工具和方法來(lái)整合、組織和結(jié)構(gòu)化RWD，生成可用于研究的證據(jù)，并確保在分析中考慮到混雜變量。為了從結(jié)構(gòu)化和非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)中提取相關(guān)信息，需要諸如自然語(yǔ)言處理和機(jī)器學(xué)習(xí)之類的分析技術(shù)。

盡管存在這些挑戰(zhàn)，但在藥物開(kāi)發(fā)中，合成對(duì)照臂方法仍然具有顯著、有益的作用，能夠在適合的情況下，產(chǎn)生低風(fēng)險(xiǎn)/高回報(bào)的收益。在2期臨床試驗(yàn)中，采用合成對(duì)照臂作為比較器（comparator），用于內(nèi)部決策，或許可以成為最為簡(jiǎn)潔的切入點(diǎn)。對(duì)于申辦方和藥物開(kāi)發(fā)商來(lái)講，有意在關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)中采用合成對(duì)照臂之前，就對(duì)合成對(duì)照臂有所熟悉。這樣的方式，不失為一種既具有商業(yè)頭腦，又具有吸引力的方法。對(duì)于做好準(zhǔn)備，將合成對(duì)照臂納入關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)的申辦者而言，將重點(diǎn)放在患者人數(shù)少的罕見(jiàn)病，或相對(duì)容易從RWD源中獲取信息的治療領(lǐng)域，可以幫助加快實(shí)施，有助于消除獲批障礙。

對(duì)于有意開(kāi)始使用RWD的醫(yī)藥行業(yè)，合成對(duì)照臂不失為一種好方法。與傳統(tǒng)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)相比，采用合成對(duì)照臂方法，有望節(jié)省大量時(shí)間與成本，同時(shí)解決患者對(duì)被隨機(jī)入組到安慰劑對(duì)照臂的擔(dān)憂。

盡管合成對(duì)照臂并不能解決隨機(jī)試驗(yàn)所面臨的所有挑戰(zhàn)，也無(wú)法完全實(shí)現(xiàn)藥物研發(fā)中真實(shí)世界證據(jù)所有前景，但不失為一個(gè)理想的起點(diǎn)。

參考資料：

[1] Scott Gottlieb. Statement from FDA Commissioner Scott Gottlieb, M.D., on FDA’s new strategic framework to advance use of real-world evidence to support development of drugs and biologics. Dec 6, 2018.

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[3] V Jenkins, L Fallowfield. Reasons for accepting or declining to participate in randomized clinical trials for cancer therapy. Br J Cancer. 2000 Jun; 82(11):1783-8. DOI: 10.1054/bjoc.2000.1142

[4] Heidi Ledford. How Facebook and Twitter could be the next disruptive force in clinical trials. Nov 13, 2018. Nature 563, 312-315 (2018). doi: 10.1038/d41586-018-07351-8

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[6] Deborah Borfitz. Control Arm Supplementation: First Step Toward No-Placebo Trials. Jul 16, 2019. Retrieved Nov 29，2019 from http://www.clinicalinformaticsnews.com/2019/07/16/control-arm-supplementation-first-step-toward-no-placebo-trials.aspx

[7] Friends of Cancer Research. CASE STUDY IN NON-SMALL CELL LUNG CANCER. Retrieved Nov 28, 2019 from https://www.focr.org/sites/default/files/pdf/SCA%20White%20Paper.pdf

[8] Rebecca A. Miksad，Amy P. Abernethy. Harnessing the Power of Real-World Evidence (RWE): A Checklist to Ensure Regulatory-Grade Data Quality. CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS, 103(2), Feb 2018, p202-205. doi:10.1002/cpt.946

[9] Vineeta Agarwala，Sean Khozin，Gaurav Singal, et al. Real-World Evidence in Support Of Precision Medicine: Clinico-Genomic Cancer Data as a Case Study. Health Affairs，37（5）, 2018. p765-772

[10] Jen Goldsack. Synthetic control arms can save time and money in clinical trials. Feb 5, 2019. Retrieved Nov 12, 2019 from https://www.statnews.com/2019/02/05/synthetic-control-arms-clinical-trials/

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