二甲雙胍是治療2型糖尿病最常見的藥物，也是很多患者首選的早期治療方法。說來有點不可思議，二甲雙胍雖然有非常好的降血糖效果，但從1922年誕生到現(xiàn)在，將近100年過去，科學(xué)家們還不完全了解這種藥控制血糖水平的分子基礎(chǔ)。

最近，包括索爾克研究所(Salk Institute)、斯克里普斯研究所(Scripps Research Institute)和威爾·康奈爾醫(yī)學(xué)院（Weill Cornell Medical College）幾家著名科研機構(gòu)在內(nèi)的科學(xué)家們展開合作，采用新技術(shù)來探索二甲雙胍的作用機理。

研究結(jié)果讓他們出乎意料地發(fā)現(xiàn)了二甲雙胍促進健康的新途徑。共同通訊作者之一、代謝領(lǐng)域?qū)＜襌euben Shaw教授說，“這些是我們或任何人都無法想象的途徑”。新發(fā)現(xiàn)也讓科學(xué)家們開始理解，為什么最近有些研究顯示二甲雙胍可以延長壽命。論文發(fā)表在學(xué)術(shù)期刊Cell Reports上。

這項研究中，科學(xué)家們開發(fā)了一種發(fā)現(xiàn)和定量檢測激酶的篩選平臺。激酶是一種蛋白質(zhì)，可以把磷酸基轉(zhuǎn)移到不同的分子上，而磷酸基相當(dāng)于調(diào)節(jié)各種細胞過程的關(guān)鍵“開關(guān)”。二甲雙胍可以快速翻轉(zhuǎn)磷酸基，相當(dāng)于撥動細胞內(nèi)生化過程的開關(guān)。

過去，人們只知道二甲雙胍作用于蛋白激酶AMPK。Shaw教授過去的工作發(fā)現(xiàn)，在缺乏營養(yǎng)物質(zhì)時，AMPK途徑會阻礙細胞生長并改變新陳代謝。但科學(xué)家們猜測除了AMPK外，二甲雙胍還參與了更多的其他途徑。

▲研究人員得以解碼數(shù)百個可能影響健康衰老的調(diào)節(jié)“開關(guān)”事件（圖片來源：參考資料[2]）

根據(jù)基因工程小鼠組織中磷酸化蛋白的富集程度，結(jié)合定量蛋白質(zhì)組學(xué)平臺，研究人員發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍啟動了許多意想不到的激酶和途徑，其中許多與AMPK無關(guān)。

有一些會被二甲雙胍激活的激酶，例如蛋白激酶D和MAPKAPK2，具體有什么功能人們還不太清楚，但由于已知與細胞應(yīng)激有關(guān)，引起了研究人員的關(guān)注。因為此前有一些在模式動物上的研究觀察到，二甲雙胍有延長壽命、延緩衰老的效果，然而機制不明。根據(jù)現(xiàn)在的結(jié)果，研究者猜測，蛋白激酶D和MAPKAPK2可能是提供這些療效的兩個參與者。

▲本研究的圖示（圖片來源：參考資料[1]）

“我們從來沒想到過這兩個激酶會與二甲雙胍有任何關(guān)系，這一結(jié)果拓寬了我們對二甲雙胍的理解。”Shawn教授說。“現(xiàn)在最大的問題是，二甲雙胍的哪些作用靶點可以對所有人的健康有益，而不僅僅是2型糖尿病患者。”

目前已經(jīng)有一些大規(guī)模臨床試驗在檢驗二甲雙胍作為延長壽命和健康期的藥物。接下來，研究人員計劃更詳細地檢查他們此次發(fā)現(xiàn)的新信號通路，以便弄清楚二甲雙胍的好處。我們期待后續(xù)的結(jié)果。

參考資料

[1] Benjamin D. Stein et al., (2019) Quantitative In Vivo Proteomics of Metformin Response in Liver Reveals AMPK-Dependent and -Independent Signaling Networks. Cell Reports. DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.10.117

[2] Diabetes drug has unexpected, broad implications for healthy aging. Retrieved Dec. 5, 2019, from https://medicalxpress.com/news/2019-12-diabetes-drug-unexpected-broad-implications.html

原標(biāo)題：“長壽藥”原來離我們這么近？新研究揭示二甲雙胍延長壽命的可能原理