你會(huì)如何描述這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)，它保護(hù)了上百萬(wàn)人遠(yuǎn)離疾病痛苦和死亡威脅！它讓人類首次擁有了防癌護(hù)身符！是驚喜？是突破？還是奇跡？五年前上市的九價(jià)宮頸癌疫苗佳達(dá)修9（Gardasil-9）正是這樣一項(xiàng)改變?nèi)祟悮v史的發(fā)現(xiàn)。

宮頸癌是影響女性健康最常見(jiàn)的疾病之一，特別是在中低收入國(guó)家，女性感染宮頸癌并致死的概率非常高。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)，2018年全球?qū)m頸癌新發(fā)病例近57萬(wàn)，死亡人數(shù)超過(guò)31萬(wàn)，其中85%病例發(fā)生在中低收入國(guó)家。

雖然敵人過(guò)往“戰(zhàn)績(jī)兇猛”，但它也并非沒(méi)有“軟肋”。在人類已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的癌癥中，宮頸癌是唯一病因明確，可控可防的癌癥。隨著近些年篩查技術(shù)、預(yù)防疫苗和治療手段的推陳出新，宮頸癌更是有望成為人類歷史上首次被消滅的癌癥。12月10日，恰逢九價(jià)宮頸癌疫苗佳達(dá)修9（Gardasil-9）上市五周年，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)特別為您梳理人類對(duì)宮頸癌的控防之戰(zhàn)。希望在了解后，能讓你少一分談癌色變的恐懼，多一分主動(dòng)防御的堅(jiān)定。

打破不科學(xué)的偏見(jiàn)

從歷史上看，人類對(duì)宮頸癌的探索由來(lái)已久。公元前1500年，古埃及的醫(yī)書最早描述了宮頸癌及其治療方法。公元前400年，古希臘“醫(yī)學(xué)之父”希波克拉底根據(jù)患者陰道異常流血的癥狀，認(rèn)為宮頸癌是血液失調(diào)導(dǎo)致的難治之癥。同一時(shí)代，古印度醫(yī)書中首次提到了切除子宮的宮頸癌外科療法?？上У氖牵@些早期探索并沒(méi)有給患者帶來(lái)有效的幫助，反而增加了治療的痛苦。

▲西方醫(yī)學(xué)史公認(rèn)古埃及的《埃伯斯紙莎草書》（Ebers Papyrus，約公元前 1550 年）是最早記錄婦產(chǎn)科和婦產(chǎn)科護(hù)理學(xué)發(fā)展的史書（圖片來(lái)源：PEbers_c41.jpg: Einsamer Schützederivative work: Photohound [CC BY-SA 3.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0)]）

比身體上的痛苦更折磨患者的，是人們對(duì)于宮頸癌的誤解和偏見(jiàn)。在科學(xué)并不發(fā)達(dá)的年代，由于找不到病因，人們?cè)鴮m頸癌歸咎于上天對(duì)濫交者的懲罰。這使得其一度成為女性患者“忍辱負(fù)重”的難言之隱。直到19世紀(jì)40年代，通過(guò)對(duì)癌癥死亡病例的統(tǒng)計(jì)分析科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)：宮頸癌并不只存在于濫交者中，在已婚婦女和寡婦群體中也很常見(jiàn)，但在未婚婦女和修女人群中卻很少見(jiàn)。由此科學(xué)家推測(cè)，宮頸癌的發(fā)生與性（而不僅僅是濫交）有密切關(guān)系。此后研究又陸續(xù)指出早婚早育、多孕多產(chǎn)、性生活不潔和混亂等，都與宮頸癌的發(fā)生高度相關(guān)。

▲Rigoni-Stern先生在1842年發(fā)表的論文中關(guān)于宮頸癌的統(tǒng)計(jì)被認(rèn)為是流行病學(xué)在宮頸癌研究中最早的應(yīng)用（圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)[4]）

從豚鼠研究中得到的啟發(fā)

盡管流行病學(xué)上的研究為科學(xué)家們確認(rèn)宮頸癌的病因帶來(lái)了啟發(fā)，但直到20世紀(jì)之初宮頸癌的死亡率依然居高不下。這其中主要原因是，大部分患者真正被確診時(shí)宮頸癌已是中晚期，常規(guī)疾病治療的“三駕馬車”手術(shù)、放療和化療只能帶來(lái)杯水車薪的作用。那么，怎樣才能在與宮頸癌的對(duì)抗中做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療呢？

當(dāng)婦科專家們一籌莫展的時(shí)候，實(shí)驗(yàn)室里的一位助理研究員喬治·帕帕尼古拉烏（Georgios Papanikolaou）先生想到了辦法。他在研究性染色體對(duì)后代性別影響的課題中，開(kāi)發(fā)了涂片檢測(cè)的方法用來(lái)觀察豚鼠排卵周期。這個(gè)方法讓他得以在顯微鏡下觀察到豐富多樣的細(xì)胞類型。隨后，他將這一檢測(cè)方法應(yīng)用到人體，這個(gè)決定給他帶來(lái)了職業(yè)生涯的高光一刻——在檢測(cè)樣本中正好有一位宮頸癌患者，顯微鏡下他清楚地分辨出了正常細(xì)胞與癌細(xì)胞。

▲巴氏涂片在顯微鏡下觀察到的細(xì)胞（圖片來(lái)源：[Public domain]）

喬治的發(fā)現(xiàn)給宮頸癌檢測(cè)提供了一種更便捷的操作模式，通過(guò)分析從陰道和宮頸掉落的細(xì)胞形態(tài)，人們就可以對(duì)早期宮頸癌患者進(jìn)行篩查，所需的工具不過(guò)是一臺(tái)顯微鏡。為了紀(jì)念喬治的發(fā)現(xiàn)，人們用他姓氏的前三個(gè)字母來(lái)命名這項(xiàng)技術(shù)，這也是巴氏涂片（Pap Smear）名字的由來(lái)。之后，宮頸癌篩查技術(shù)不斷革新，1996年經(jīng)FDA獲批上市的TCT篩查（宮頸液基薄層細(xì)胞學(xué)檢查）已經(jīng)能檢查出90%的宮頸癌和幾乎所有的癌前病變。

從不死細(xì)胞中揪出致命病毒

巴氏涂片法的出現(xiàn)，實(shí)現(xiàn)了宮頸癌的早期篩查，拯救了數(shù)百萬(wàn)女性的生命，但這些幸運(yùn)的女性中并不包括海瑞塔·拉克斯（Henrietta Lacks）女士。1951年1月，這位美國(guó)婦女被確診患有宮頸癌，并在不久后因治療無(wú)效而去世。奇怪的事情是，拉克斯去世后，醫(yī)生發(fā)現(xiàn)從她身上采集的癌癥組織標(biāo)本并沒(méi)有像正常細(xì)胞那樣經(jīng)歷有限次數(shù)的復(fù)制分裂后死亡，而是不斷的復(fù)制分裂變成了“不死細(xì)胞”，這便是后來(lái)聞名世界的HeLa細(xì)胞。這個(gè)發(fā)現(xiàn)讓整個(gè)科學(xué)界興奮不已！按故事發(fā)展的邏輯，源源不斷的“不死細(xì)胞”給科學(xué)家研究疾病提供了充足的樣本，從中揪出致命病毒指日可待。

事與愿違的是，宮頸癌病因的確認(rèn)，并不如預(yù)料中的那樣順利。起初，單純皰疹病毒（HSV）是科學(xué)家們的首要懷疑對(duì)象。在1968年發(fā)表在《科學(xué)》上的一項(xiàng)研究顯示，在宮頸癌患者中發(fā)現(xiàn)HSV抗體的概率顯著高于未患病群體。同一時(shí)期的另一項(xiàng)研究顯示，在因感染皰疹病毒而患生殖器皰疹的婦女中，發(fā)生宮頸癌的概率顯著高于未患病婦女（7%比0.6%）。由此，科學(xué)家們懷疑宮頸癌遵循“感染HSV→生殖器皰疹→宮頸癌”的發(fā)展路徑。但當(dāng)?shù)聡?guó)病毒學(xué)家哈羅德·豪森（Harald Hausen）博士利用DNA分子雜交技術(shù)，試圖確認(rèn)這樣的懷疑時(shí)，卻沒(méi)能從宮頸癌細(xì)胞中找到HSV病毒的DNA。

那么，誰(shuí)才是導(dǎo)致宮頸癌的罪魁禍?zhǔn)啄?？另一種常見(jiàn)的性傳播病毒——人乳頭瘤病毒（HPV）成為了哈羅德博士的懷疑對(duì)象。20世紀(jì)80年代，分子生物學(xué)上革命性的進(jìn)步給哈羅德博士提供了驗(yàn)證懷疑的實(shí)驗(yàn)工具。利用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）、DNA雜交等技術(shù)哈羅德博士成功把宮頸癌和特定種類的HPV感染聯(lián)系到了一起。

哈羅德博士和他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，HPV16和HPV18導(dǎo)致了70%的宮頸癌病例，剩下的30%則由約10種其他類型HPV病毒導(dǎo)致。隨后，這一發(fā)現(xiàn)在包括HeLa細(xì)胞在內(nèi)的多個(gè)細(xì)胞系中被驗(yàn)證，宮頸癌成了首個(gè)人類明確病因的癌癥。因?yàn)樵诩膊⊙芯款I(lǐng)域的杰出貢獻(xiàn)，哈羅德博士在2008年被授予諾貝爾獎(jiǎng)。

像搭積木一樣組裝疫苗

隨著研究的深入，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，大部分情況下人類在感染HPV后都能自愈。只有持續(xù)性感染病毒，才會(huì)最終導(dǎo)致宮頸癌的發(fā)生，而這一過(guò)程通常需要10~15年的時(shí)間，甚至更久。如果能有一種疫苗抑制危險(xiǎn)病毒的持續(xù)感染，就有望幫助人類消滅宮頸癌的威脅。

科學(xué)家們首先將目光瞄準(zhǔn)了減毒和滅活疫苗，這是疫苗研發(fā)最常見(jiàn)的兩個(gè)方向。前者是將病毒毒性削弱制成疫苗，后者是將致病微生物破壞或殺死制成疫苗。這兩種方式并不會(huì)改變病毒的外部構(gòu)造，都可以誘導(dǎo)接種者產(chǎn)生免疫反應(yīng)。但在HPV疫苗的開(kāi)發(fā)中這兩種方式并不適用——即便經(jīng)過(guò)處理，在人體內(nèi)釋放能致癌的HPV病毒，依然過(guò)于危險(xiǎn)。

那么，萬(wàn)眾期待的疫苗該如何設(shè)計(jì)呢？病毒表面的主要衣殼蛋白L1與次要衣殼蛋白L2引起了科學(xué)家們的關(guān)注。這兩個(gè)蛋白就像兩個(gè)不同形狀的樂(lè)高塊，決定HPV病毒的外形?？茖W(xué)家們希望可以照葫蘆畫瓢，用L1和L2蛋白在人體外組建出與HPV病毒外形一樣的“類病毒顆粒”。它就像是一顆身體被掏空的HPV病毒，既具備病毒外形，可以誘發(fā)免疫反應(yīng)，又沒(méi)有病毒的基因組，不會(huì)有致癌的風(fēng)險(xiǎn)。

▲科學(xué)家們希望L1和/或L2蛋白組成的類病毒顆粒能成為潛在的疫苗（圖片來(lái)源：拉斯克獎(jiǎng)官方網(wǎng)站）

疫苗誕生的披荊斬棘之路

遵循“類病毒顆粒”的疫苗設(shè)計(jì)思路，全球科學(xué)家對(duì)這項(xiàng)造福人類的事業(yè)展開(kāi)探索。1990年，澳大利亞免疫學(xué)家伊恩·弗雷澤（Ian Frazer）博士和中國(guó)分子病毒學(xué)家周健博士通過(guò)偶然的嘗試發(fā)現(xiàn)，L1和L2蛋白能在體外條件下組裝成HPV16的類病毒顆粒。弗雷澤博士后來(lái)回憶到“當(dāng)我們構(gòu)建病毒時(shí)，我們意識(shí)到無(wú)需做其他任何事情，在設(shè)定的環(huán)境里它們就能自我組裝成類病毒顆粒！”

弗雷澤博士和周健博士將這個(gè)革命性突破發(fā)表在1991年的《病毒學(xué)》期刊上，在論文中他們?cè)敿?xì)介紹了制造類病毒顆粒的實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)。但不盡如人意的是，電子顯微鏡的觀察卻表明，這些顆粒結(jié)構(gòu)比其他乳頭瘤病毒要小。它真的有用嗎？弗雷澤博士和周健博士的疫苗研發(fā)之路陷入困境。

此時(shí)，大洋彼岸美國(guó)國(guó)立癌癥研究院的兩位科學(xué)家道格拉斯·羅伊（Douglas Lowy）博士和約翰·希勒（John Schiller）博士接過(guò)了HPV疫苗研發(fā)的通關(guān)接力棒。他們想出了一個(gè)精妙的主意——先創(chuàng)造出一款針對(duì)牛乳頭瘤病毒（BPV）的疫苗，再將它的關(guān)鍵設(shè)計(jì)應(yīng)用于HPV疫苗。先前，羅伊博士開(kāi)發(fā)出了一種能在實(shí)驗(yàn)室的細(xì)胞中定量分析BPV感染的方法，這能在驗(yàn)證中派上用場(chǎng)。事實(shí)證明，他們的選擇是這場(chǎng)冒險(xiǎn)的成功關(guān)鍵。

兩位科學(xué)家首先嘗試制造BPV類病毒顆粒，他們發(fā)現(xiàn)僅憑L1蛋白就能組成BPV病毒的模樣。隨后，他們將體外組裝的BPV類病毒顆粒注入兔子體內(nèi)，成功誘導(dǎo)兔子體內(nèi)產(chǎn)生了極強(qiáng)的免疫保護(hù)反應(yīng)。但當(dāng)他們將這一思路復(fù)制到HPV16病毒疫苗的制作上，卻遭遇了新問(wèn)題。兩位科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，人類的HPV16病毒與BPV有著很大不同，它的L1蛋白組裝性能很差，這究竟是怎么回事呢？

科學(xué)家們做了很多假設(shè)，其中一個(gè)猜測(cè)是：最早在體外組裝的類病毒顆粒，其原料都來(lái)自癌癥患者的樣本，這些細(xì)胞可能已經(jīng)誘發(fā)了遺傳變異，導(dǎo)致L1蛋白的組裝性能收到影響。在接下來(lái)的不斷試錯(cuò)中，這個(gè)猜測(cè)收獲了奇效。從良性樣本中獲取的HPV16病毒，其L1蛋白果然能夠有效地進(jìn)行組裝。通過(guò)比較癌癥樣本與良性樣本中L1蛋白的異同，科學(xué)家果然發(fā)現(xiàn)，有一個(gè)對(duì)組裝起著關(guān)鍵作用的氨基酸發(fā)生了變異。解決了制約疫苗制備效率的關(guān)鍵性問(wèn)題后，通往HPV疫苗的大門，只剩下了最后一道阻礙——臨床試驗(yàn)。

人類歷史上首張防癌“護(hù)身符”

20世紀(jì)末，羅伊博士和希勒博士與約翰·霍普金斯大學(xué)（Johns Hopkins University）的其他科學(xué)家們一道，在36名健康成人中開(kāi)展了該疫苗的首個(gè)臨床試驗(yàn)。2001年，他們宣布，疫苗成功激發(fā)了人體的免疫反應(yīng)，且安全有效。

第二年，默沙東（MSD）的研究人員也宣布了其L1蛋白類病毒顆粒疫苗的有效性——在將近800名接受疫苗的女性中，沒(méi)有一人出現(xiàn)HPV16感染。而在人數(shù)接近的對(duì)照組中，有41人出現(xiàn)感染。兩年后，葛蘭素史克（GSK）的一支團(tuán)隊(duì)發(fā)布了類似的研究。這一次，他們使用的是HPV16與HPV18的L1蛋白類病毒顆粒的混合疫苗。這款雙價(jià)疫苗能持久有效地預(yù)防這兩種HPV病毒的感染。

2006年之后，在這兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)基礎(chǔ)上誕生的兩款HPV疫苗——默沙東的佳達(dá)修（Gardasil）與葛蘭素史克的卉妍康（Cervarix）先后得到了美國(guó)FDA的認(rèn)可，被批準(zhǔn)上市用于預(yù)防女性的宮頸癌及其他性傳播疾病。2014年，第二代的佳達(dá)修9（Gardasil9）上市，能針對(duì)多達(dá)9種高風(fēng)險(xiǎn)的HPV病毒。目前，這些HPV疫苗已進(jìn)入全世界一百多個(gè)國(guó)家。值得一提的是，除了對(duì)女性起到保護(hù)作用，HPV疫苗的普及也幫助男性避免了一部分疾病困擾（詳見(jiàn)下表）。

▲HPV疫苗簡(jiǎn)介（圖片來(lái)源：藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)制圖）

不應(yīng)被忘卻的治療

如今，HPV疫苗已經(jīng)成為了人類首張的防癌“護(hù)身符”，其中被稱為“九價(jià)疫苗”的第二代佳達(dá)修9（Gardasil-9）更是備受追捧。而鮮有人知的是，就在“九價(jià)疫苗”上市的同一年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)羅氏（Roche）旗下的暢銷腫瘤藥物安維?。ˋvastin，通用名bevacizumab）聯(lián)合化療用于晚期宮頸癌患者的治療，給無(wú)法做到早預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)、早治療的患者帶來(lái)了生的希望。一項(xiàng)研究數(shù)據(jù)表明，與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，安維汀和標(biāo)準(zhǔn)化療的聯(lián)合治療方案可以顯著延長(zhǎng)晚期宮頸癌患者的總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期，使死亡風(fēng)險(xiǎn)降低29%。

另外，對(duì)于那些經(jīng)過(guò)化療后，疾病又發(fā)生進(jìn)展的宮頸癌患者而言，近年來(lái)免疫療法的突破也給他們帶來(lái)了更多的機(jī)會(huì)。2018年FDA批準(zhǔn)默沙東旗下的免疫療法Keytruda（pembrolizumab）治療在化療后疾病發(fā)生進(jìn)展，且表達(dá)PD-L1的晚期宮頸癌患者。這是首款獲批治療宮頸癌的免疫療法，為特定患者帶來(lái)了重要的二線治療選擇。

尾聲

HPV疫苗問(wèn)世10多年來(lái)，在一些強(qiáng)力推行HPV疫苗的國(guó)家，宮頸癌已不再是公共健康的重大威脅。前不久發(fā)表在《柳葉刀》上的一篇研究，納入了率先推行HPV疫苗的14國(guó)6000萬(wàn)人數(shù)據(jù)。研究顯示，接種疫苗5-8年后，主要導(dǎo)致宮頸癌的HPV16和18型感染顯著減少。從年齡段上而言，在13-19歲女性中，感染減少83%；在20-24歲女性中，感染減少66%。從疫苗覆蓋程度而言，多年齡段接種和高度普及的國(guó)家，疫苗保護(hù)效應(yīng)出現(xiàn)更快、效果也更強(qiáng)。

HPV疫苗的出現(xiàn)，讓宮頸癌這個(gè)女性健康的第二大威脅，變成了人類歷史上第一種能夠預(yù)防的癌癥，也讓人們看到了與癌癥作斗爭(zhēng)的另一種思路——先發(fā)制人。2018年5月，世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)起“2030年全球消除宮頸癌”的呼吁。我們衷心期待，隨著HPV疫苗和宮頸癌篩查的普及，人類消滅宮頸癌的那天能早日到來(lái)。

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原標(biāo)題：像消滅天花一樣消滅癌癥，這可能嗎？