新藥研發(fā)一直是一個(gè)長周期、高風(fēng)險(xiǎn)的過程，每年全球各大藥企都會(huì)出現(xiàn)多個(gè)頗受關(guān)注而在關(guān)鍵階段戛然而止的臨床試驗(yàn)，伴隨而來的往往是股價(jià)的暴跌甚至是人員、公司架構(gòu)的巨大變動(dòng)。但更值得關(guān)注的，是企業(yè)在面臨階段性失利后的態(tài)度。是及時(shí)止損，還是死磕到底？

近日，F(xiàn)iercePharma盤點(diǎn)了2019年15大臨床試驗(yàn)試驗(yàn)失敗案例。

對(duì)于新藥投資來說，這類臨床試驗(yàn)的失敗不僅消耗了大量投入資源和商機(jī)，嚴(yán)重的甚至將影響該研發(fā)技術(shù)平臺(tái)或整個(gè)藥企的未來?；诨颊叩慕嵌龋現(xiàn)iercePharma在篩選時(shí)聚焦于在未有相關(guān)療法獲批的適應(yīng)癥領(lǐng)域錯(cuò)失成為標(biāo)志性療法，或是能夠獲得突破性臨床進(jìn)展的管線的臨床試驗(yàn)。

在此次盤點(diǎn)中，整體來看這些失敗的臨床試驗(yàn)案例針對(duì)的適應(yīng)癥包括惡性腦癌、阿爾茨海默病、非酒精性脂肪性肝炎，眾所周知，在這些治療領(lǐng)域開發(fā)新藥是極具挑戰(zhàn)性的。此外，針對(duì)心衰的療法在過去幾年取得了一些進(jìn)展，但今年有兩款在研藥物未能有效緩解耐藥性的問題。

從公司層面來看，不論是藥企巨頭還是小規(guī)模藥企均有涉及，例如涉及諾華的臨床試驗(yàn)有3項(xiàng)，艾伯維和百健/衛(wèi)材有2項(xiàng)。另外從技術(shù)角度分析，這些未成功的臨床試驗(yàn)覆蓋從小分子到生物制劑、疫苗、基因療法、基因編輯等多個(gè)技術(shù)。另外此次盤點(diǎn)還遇到了一個(gè)特例，今年早些時(shí)候已取消的藥物后來卻奇跡般地回歸。

（以下按首字母排序）

01.Depatux-M

適應(yīng)癥：膠質(zhì)母細(xì)胞瘤

公司：艾伯維

高級(jí)別膠質(zhì)瘤（HGGs）是最難治療的腫瘤之一，在2019年，包括Depatux-M在內(nèi)至少有3款相關(guān)在研藥物的臨床試驗(yàn)未達(dá)到預(yù)期目標(biāo)。

5月17日，艾伯維宣布其抗體偶聯(lián)藥物depatuxizumab mafodotin（Depatux-M）的III期INTELLANCE-1研究項(xiàng)目喊停。

Depatux-M是艾伯維從西雅圖遺傳學(xué)公司（Seattle Genetics）引進(jìn)的管線，主要開發(fā)的適應(yīng)癥為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM），曾在2014年獲得EMA和FDA授予的孤兒藥資格。GBM是惡性原發(fā)性腦瘤中最常見和最具侵略性的類型，針對(duì)GBM可選擇的治療方法包括手術(shù)切除、化療、放射治療和免疫治療，但對(duì)于患者來說治療前景仍然黯淡，平均生存時(shí)間僅達(dá)到12~18個(gè)月，診斷后生存率僅5％。

過去，有多家布局用于治療GBM的新藥開發(fā)研究，但幾乎均以失敗告終，羅氏的VEGF抑制劑Avastin是少數(shù)獲得FDA批準(zhǔn)用于治療該病的靶向藥之一。

INTELLANCE-1研究由艾伯維和獨(dú)立非營利癌癥研究組織RTOG Foundation聯(lián)合開展，主要終點(diǎn)是總生存期。該研究以剛被診斷出高濃度EGFR的GBM患者為對(duì)象，確認(rèn)Depatux-M的藥效和安全性。INTELLANCE-1披露的中期分析結(jié)果主要基于639例患者的數(shù)據(jù)，但該研究因?yàn)榕c安慰劑組對(duì)照之下接受Depatux-M治療的患者沒有獲得生存期方面的益處而中止。

02.Elenbecestat

適應(yīng)癥：阿爾茨海默癥

公司：百健、衛(wèi)材

據(jù)安全監(jiān)察委員會(huì)建議，共有2100位早期阿爾茨海默病患者參與的MISSION AD1、 AD2兩個(gè)試驗(yàn),因風(fēng)險(xiǎn)大于收益應(yīng)該停止。同時(shí)停止的還有這個(gè)產(chǎn)品二期臨床Study 202的長期觀察部分。

與其他入局者相同，elenbecestat的作用機(jī)制是利用β淀粉樣蛋白裂解酶（BACE）抑制劑來阻止阿爾茨海默癥，而以失敗告終。此前其他BACE抑制劑被擱置主要由于安全性和有效性問題。相關(guān)統(tǒng)計(jì)顯示，當(dāng)前已有五個(gè)BACE抑制劑在中晚期臨床試驗(yàn)失敗，這其中還包括諾華和安進(jìn)終止的CNP520。

據(jù)悉，elenbecestat此次研究叫停主要是由于從MISSION AD1的臨床數(shù)據(jù)來看存在“不利的風(fēng)險(xiǎn)-效益比率”，因此安全性可能再次成為主要因素。

百健和衛(wèi)材決定暫時(shí)保留一款阿爾茨海默氏癥藥物BAN2401的研發(fā)，當(dāng)前處于Ⅲ期臨床中。此外，在今年11月百健和衛(wèi)材又宣布，經(jīng)與FDA溝通后百健計(jì)劃對(duì)早期阿爾茨海默病試驗(yàn)性治療藥aducanumab遞交上市申請(qǐng)。該消息宣布后，百健公司股價(jià)一度漲超30%。

03、Emricasan

適應(yīng)癥：非酒精性脂肪性肝炎

公司：諾華、Conatus

近幾年，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）相關(guān)的藥物研發(fā)成為重要焦點(diǎn)，NASH預(yù)計(jì)將在全球范圍內(nèi)影響近10億患者。雖然當(dāng)前有多個(gè)研發(fā)管線在進(jìn)行中，但事實(shí)證明該適應(yīng)癥療法仍然是一個(gè)棘手的挑戰(zhàn)，根據(jù)公開消息，迄今為止尚未有任何藥物獲批用于NASH的治療。

6月25日，諾華與Conatus共同宣布，評(píng)估Emricasan治療NASH的Ⅱb期研究ENCORE-LF未能達(dá)到主要終點(diǎn)。ENCORE-LF試驗(yàn)包括217名患者，接受每天兩次 5 mg 或 25 mg 的 Emricasan 或安慰劑至少48周。然而結(jié)果顯示ENCORE-LF未能達(dá)到主要終點(diǎn)。該研究在失代償NASH肝硬化患者中開展，結(jié)果顯示與安慰劑組相比Emricasan治療組無事件生存未表現(xiàn)出顯著改善。

早在2016年12月，諾華就與制藥公司Conatus達(dá)成合作，支付了5000萬美元預(yù)付款獲得了Emricasan的潛在權(quán)利。而此次臨床試驗(yàn)的失敗不僅影響到雙方的合作，Conatus也不得不裁員40%，并且暫停了處于臨床前階段的caspase-1抑制劑CTS-2090的研發(fā)，同時(shí)聘用了金融服務(wù)公司奧本海默（Oppenheimer）尋求解決投資者回報(bào)問題的策略。預(yù)計(jì)到2019年年底，Conatus的現(xiàn)金或流動(dòng)資產(chǎn)可能僅為1000萬~1500萬美元，時(shí)間非常緊迫。

04、Entresto

適應(yīng)癥：射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF）

公司：諾華

諾華的Entresto于2015年獲批治療射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭，由于在去年公布的試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示其顯著降低死亡和和住院風(fēng)險(xiǎn)，銷售額大增，并且突破了10億美元大關(guān)。

Entresto在治療HFpEF方面被寄予厚望。HFpEF是一種尚無藥物批準(zhǔn)的異質(zhì)性心力衰竭，占所有心力衰竭病例的幾乎一半左右，在女性和老年人中更為常見。根據(jù)相關(guān)預(yù)測(cè)，一旦在HFpEF治療領(lǐng)域取得成功，將覆蓋全球1300萬名患者。

而7月公布的Entresto針對(duì)HFpEF進(jìn)行的Paragon-HF試驗(yàn)結(jié)果沒有達(dá)到預(yù)期，數(shù)據(jù)顯示在降低心血管死亡和總體心衰住院的復(fù)合主要終點(diǎn)方面未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異，但總體證據(jù)表明Entresto潛在的臨床價(jià)值。此前，諾華對(duì)Entresto寄予厚望，預(yù)計(jì)該藥的銷售峰值將達(dá)到50億美元。

然而，諾華并沒有放棄擴(kuò)大Entresto的使用，在11月舉辦的美國心臟協(xié)會(huì)大會(huì)中，諾華報(bào)告了PARAGON-HF進(jìn)一步的研究數(shù)據(jù)，還公布了關(guān)于另一項(xiàng)PARAGON-HF研究試驗(yàn)，并且稱該試驗(yàn)對(duì)某些特定患者將產(chǎn)生深刻影響。這些患者包括女性患者、左心室結(jié)構(gòu)改變患者以及射血分?jǐn)?shù)范圍較低患者。諾華表示將向全球相關(guān)審評(píng)機(jī)構(gòu)遞交新數(shù)據(jù)，去決定Entresto在HFpEF治療領(lǐng)域的下一步研究。

05、Fevipiprant

適應(yīng)癥：過敏性哮喘

公司：諾華

近日，諾華公布了哮喘新藥Fevipiprant關(guān)鍵性全球III期臨床研究的最新結(jié)果。Fevipiprant是一種口服DP2受體拮抗劑，試驗(yàn)結(jié)果顯示未能改善兩項(xiàng)試驗(yàn)中過敏性哮喘患者的肺功能問題。

Fevipiprant被視為諾華的潛在重磅藥物，早期的試驗(yàn)顯示積極的結(jié)果，能夠改善患者癥狀和肺功能，抑制炎癥，甚至有助于逆轉(zhuǎn)由花粉、塵螨或霉菌等過敏原引發(fā)的過敏性哮喘患者的氣道。

盡管Fevipiprant在過敏性哮喘治療領(lǐng)域有前景，而兩項(xiàng)Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，F(xiàn)evipiprant未能改善以FEV1為檢測(cè)指標(biāo)的肺功能，這兩項(xiàng)試驗(yàn)均涉及不受控哮喘患者。一項(xiàng)IIb期試驗(yàn)結(jié)果表明，該藥是首個(gè)降低氣道平滑肌質(zhì)量的藥物，并有可能使患者減少使用高劑量固醇。

Fevipiprant臨床試驗(yàn)結(jié)果未達(dá)預(yù)期并不是個(gè)例，此前阿斯利康、愛可泰隆、安進(jìn)的DP2拮抗劑在臨床試驗(yàn)中也失敗了。不過諾華仍在進(jìn)行Fevipiprant針對(duì)中至重度哮喘惡化的兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)將于明年公布相關(guān)數(shù)據(jù)結(jié)果。

06、歐狄沃

適應(yīng)癥：膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）

公司：BMS

2019年制藥界還在尋求針對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的新療法，但來自免疫腫瘤學(xué)方法的失敗案例則進(jìn)一步打擊了這種期待。

9月，BMS宣布其PD-1抗體歐狄沃在治療新診斷的MGMT甲基化的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）患者的Ⅲ期臨床研究CheckMate-548未達(dá)到主要研究終點(diǎn)。與“替莫唑胺和放射治療”的標(biāo)準(zhǔn)治療相比，歐狄沃沒有改善無進(jìn)展生存期（PFS）。另一個(gè)主要研究終點(diǎn)總生存期尚需進(jìn)一步評(píng)估。

這也是Opdivo在治療GBM藥品研發(fā)方面遇到的第三次臨床挫折，該臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)果也使得業(yè)內(nèi)對(duì)免疫腫瘤療法針對(duì)GBM治療前景產(chǎn)生了更多質(zhì)疑。

GBM一直以來是一個(gè)難以攻克的新藥研發(fā)領(lǐng)域，近15年來FDA也還尚未批準(zhǔn)一種新的一線GBM療法，此前獲批的GBM一線療法為默沙東的Temodal，于2005年獲批。有科學(xué)家們認(rèn)為，相關(guān)療法試驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)果的不理想可能源于腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞的稀缺。

07、Pexa-Vec

適應(yīng)癥：肝細(xì)胞癌

公司：Transgene，SillaJen

利用病毒殺滅細(xì)胞來治療腫瘤的可行性已獲得制藥行業(yè)認(rèn)可，基于該療法的安進(jìn)Imlygic已于2015年獲批用于治療晚期黑色素瘤。默克、強(qiáng)生、艾伯維等制藥巨頭近幾個(gè)月紛紛加大在溶瘤病毒療法（OVT）領(lǐng)域的布局。

然而，法國制藥公司Transgene與合作伙伴SillaJen于8月宣布，提前終止原本預(yù)期在2020年上市的溶瘤免疫藥品Pexa-Vec的臨床Ⅲ期試驗(yàn)。Pexa-Vec是針對(duì)晚期肝癌的溶瘤性免疫治療療法，雖然治療試驗(yàn)過程中Pexa-Vec聯(lián)合sorafenib（索拉非尼）效果好于單獨(dú)用藥組，但是中期分析結(jié)果表明其延長患者生存期的可能性不高。

Pexa-Vec是Transgene公司在OVT的主要候選藥物，也是SillaJen公司目前唯一進(jìn)入臨床開發(fā)階段的藥物，對(duì)于已上市的SillaJen來說，其30億美元的市值則主要來自Pexa-Vec潛力的推動(dòng)。兩家公司的股價(jià)在公告發(fā)布后均大幅下跌。

然而，SillaJen似乎將繼續(xù)推進(jìn)Pexa-Vec，其認(rèn)為試驗(yàn)失敗的原因在于接受挽救治療的患者比例失衡，包括化療，因而使結(jié)果偏向于對(duì)照組。Transgene則在上個(gè)月表示決定放棄評(píng)估Pexa-Vec聯(lián)合Opdivo一線治療肝細(xì)胞癌的另一項(xiàng)I/II期試驗(yàn)。

08. Praliciguat

適應(yīng)癥：射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF ）

廠商： Cyclerion

Cyclerion Therapeutics公司從Ironwood Pharma公司分拆出來幾個(gè)月后，被迫放棄了一種主要藥物——可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)刺激劑praliciguator，這促使它裁掉了超過五分之一的員工。

10月份公布的數(shù)據(jù)表示，praliciguat在HFpEF和糖尿病腎病心力衰竭的二期研究中表現(xiàn)不理想。該公司停止了HFpEF藥物的開發(fā)，但在看到了一些跡象表明它可以改善腎病的生物標(biāo)志物后，目前仍堅(jiān)持使用腎病指標(biāo)，盡管還沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

在安慰劑對(duì)照的心力衰竭試驗(yàn)中，Praliciguat不能改善HFpEF患者的運(yùn)動(dòng)能力。sGC刺激劑被認(rèn)為是通過修復(fù)受損的一氧化氮信號(hào)通路來起作用的，一氧化氮信號(hào)通路被認(rèn)為會(huì)導(dǎo)致血管壁平滑肌的收縮和過度生長。

HFpEF是一種難以治療的心臟衰竭，還沒有得到批準(zhǔn)的治療方法。在本次盤點(diǎn)中包括兩項(xiàng)針對(duì)該疾病的臨床研究，意味著2019年出現(xiàn)突破性療法的希望進(jìn)一步破滅。

然而，在這方面仍有一些希望。去年11月，默克和拜耳公布了他們的sGC刺激劑vericiguat在三期VICTORA試驗(yàn)中對(duì)HFrEF的陽性結(jié)果，盡管SOCRATES試驗(yàn)的中期結(jié)果好壞參半。

HFrEF被視為更容易的目標(biāo): 恩特瑞斯托在2015年被批準(zhǔn)用于治療這種形式，而SGLT2抑制劑如勃林格殷格海姆/禮來的Jardiance (empagliflozin)和阿斯利康的Farxiga (dapagliflozin)也顯示出一些希望。

盡管如此，默克和拜耳也在進(jìn)行HFpEF二期試驗(yàn)，據(jù)說將于2019年底完成。所以至少現(xiàn)在，還不能說sGC刺激劑類無法作用于這種心力衰竭。

09. Rapastinel

適應(yīng)癥：抑郁癥

公司： 艾爾建

2015年，艾爾建以5.6億美元收購了Naurex后獲得了抑郁癥藥物Rapastinel。在今年至少四次關(guān)鍵性的試驗(yàn)中未能達(dá)到預(yù)期目標(biāo)后，該計(jì)劃已被放棄。

該公司正在測(cè)試靜脈注射的谷氨酸NMDA部分激動(dòng)劑做為對(duì)標(biāo)準(zhǔn)抗抑郁藥物療效不佳的重度抑郁癥(MDD)患者的附加治療。

作為口服抗抑郁藥的輔助藥物，該藥在三項(xiàng)研究中耐受性良好，但在蒙哥馬利-阿斯伯格抑郁評(píng)分量表(MADRS)等終末指標(biāo)上與安慰劑沒有區(qū)別。該藥物作為單一療法的第四次試驗(yàn)也未能在中期讀出階段達(dá)到MDD的標(biāo)準(zhǔn)。

Rapastinel失敗的消息與Janssen的Spravato (esketamine)被批準(zhǔn)治療難治性抑郁癥形成了對(duì)比，后者是一種氯胺酮衍生的鼻噴劑，是幾十年來第一個(gè)具有新作用機(jī)制的抗抑郁劑。Spravato也被認(rèn)為是通過NMDA途徑發(fā)揮作用的，并出現(xiàn)在FiercePharma 2019年推出的十大新產(chǎn)品中。Janssen的母公司Johnson & Johnson認(rèn)為它有超過10億美元的銷售潛力，因?yàn)樗葌鹘y(tǒng)的口服抗抑郁藥見效更快。

艾爾建有一種后續(xù)藥物正在研發(fā)中，一種類似于rapastinel的藥物apimostinel，該藥物被認(rèn)為具有更強(qiáng)的藥效和皮下或口服給藥的潛力。Rapastinel不再出現(xiàn)在艾爾建的研發(fā)管線中，但是另外一種NMDA藥物， 源自Naurex的Aptinyx的衍生品仍然在列。

該藥物名為AGN-241751，是NMDA的口服部分激動(dòng)劑，根據(jù)該公司最新的研發(fā)管線消息，該藥物已進(jìn)入二期試驗(yàn)。

Rapastinel的損失對(duì)艾伯維也是一個(gè)打擊，今年早些時(shí)候，艾伯維同意以630億美元的價(jià)格收購艾爾建。

10. ResVax

適應(yīng)癥：呼吸道合胞體病毒

公司：Novavax

Novavax的呼吸道合胞病毒(RSV)注射劑ResVax一度被吹捧為有潛力成為有史以來最暢銷的疫苗。但在今年的另一個(gè)三期試驗(yàn)失敗后，這看起來不太可能了。

三年前，ResVax在一項(xiàng)針對(duì)近1.2萬名60歲以上成年人的安慰劑對(duì)照研究中失敗，該研究測(cè)試了它是否能夠抵御下呼吸道的RSV相關(guān)的疾病。當(dāng)時(shí)，該公司表示，未來的方向是在嬰兒身上測(cè)試疫苗，并在蓋茨基金會(huì)(Gates Foundation)的8900萬美元支持下啟動(dòng)了一項(xiàng)試驗(yàn)。

時(shí)間快進(jìn)到今年2月，諾瓦瓦克斯承認(rèn)新的支點(diǎn)沒有奏效。這項(xiàng)為期四年的研究，有4600名孕婦在妊娠晚期服用了ResVax。但并沒有按照預(yù)想的，使免疫力可以傳遞下去，并在嬰兒出生后的90天內(nèi)保護(hù)他們。這意味著還需要進(jìn)行另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)以獲得FDA的批準(zhǔn)。

雖然該疫苗對(duì)RSV相關(guān)下呼吸道感染(LRTIs)的防護(hù)效能只有39%，但它能夠?qū)⑷蜃≡郝式档?5%，將RSV相關(guān)的LRTI住院率降低44%

Novavax曾認(rèn)為，這可能會(huì)讓該公司在歐洲獲得有條件的疫苗批準(zhǔn)，但今年9月，該公司在美國證券交易委員會(huì)(SEC)的一份文件中披露，EMA無意合作，它也可能要求進(jìn)行另一次試驗(yàn)。

總部位于馬里蘭州蓋瑟斯堡的生物科技公司上個(gè)月表示，該公司“正在繼續(xù)與全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)和潛在合作伙伴進(jìn)行討論，探索將ResVax推向全球市場(chǎng)的機(jī)會(huì)。”

盡管GSK和默克也有候選藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段， 但是目前還沒有RSV疫苗獲得批準(zhǔn)， 以對(duì)抗全球每年發(fā)生的大約6400萬起RSV感染。藥物研發(fā)也是一個(gè)挑戰(zhàn)。如果阿斯利康和賽諾菲合作的正在美國和歐洲進(jìn)行審查的抗體MEDI8897獲得批準(zhǔn)，那他將獲得在該領(lǐng)域罕見的成功。

截至第三季度末，Novavax仍擁有約7,600萬美元的現(xiàn)金儲(chǔ)備，但即便ResVax被擱置，因?yàn)樾枰С至硪环N主要候選的四株流感疫苗NanoFlu的第三期試驗(yàn)，其研發(fā)支出仍有可能會(huì)大幅增加。

11. Rivipansel

適應(yīng)癥：鐮狀細(xì)胞性貧血伴血管阻塞性危象

公司：GlycoMimetics，輝瑞

2019年可能被描述為鐮狀細(xì)胞病(SCD)患者的“值得紀(jì)念的一年”，有兩種新藥獲得批準(zhǔn)，基因治療試驗(yàn)數(shù)據(jù)呈陽性，但是GlycoMimetics公司終止了慶典。

今年8月，這家生物科技公司透露，其長期開發(fā)合作伙伴輝瑞對(duì)Rivipansel進(jìn)行的三期臨床試驗(yàn)全面失敗，該藥物失去了其主要和關(guān)鍵的次要終點(diǎn)。

重置試驗(yàn)涉及6歲及以上的SCD患者，他們因血管阻塞性危象(VOC)住院，需要靜脈注射阿片類止痛藥。Rivipansel進(jìn)行了測(cè)試，看看它是否能減少患者的住院時(shí)間，并減少阿片類藥物的使用，但都失敗了。

泛選擇素拮抗劑還沒有完全放棄，未來幾個(gè)月會(huì)有更多的數(shù)據(jù)。其仍在輝瑞的研發(fā)管線中，但GlycoMimetics在第三季度財(cái)報(bào)中表示，該公司目前已將重點(diǎn)轉(zhuǎn)向白血病藥物Uproleselan。

在SCD中，血管內(nèi)的選擇素?cái)?shù)量增加，這使得血細(xì)胞更容易粘附在表面和彼此之間。人們希望Rivipansel能幫助清除阻塞血管并引起痛苦攻擊(稱為vocs)的結(jié)塊紅細(xì)胞，而vocs正是這種疾病的特征

2011年，輝瑞與GlycoMimetics簽署了一份價(jià)值3.4億美元的協(xié)議，以開發(fā)當(dāng)時(shí)名為GMI-1070的實(shí)驗(yàn)性藥物。

這次失敗讓GlycoMimetics和輝瑞非常失望，但是對(duì)于醫(yī)生，以及SCD的患者和家人來說，治療的選擇正在改善。

上個(gè)月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Global Blood Therapeutics公司的Oxbryta (voxelotor)治療12歲及以上的SCD患者。美國SCD協(xié)會(huì)表示，這種藥物有望“改變疾病的進(jìn)程”。它的工作原理是阻止血紅蛋白聚合，從而導(dǎo)致紅細(xì)胞在SCD中變形為典型的鐮刀狀。

幾周前，美國監(jiān)管機(jī)構(gòu)還批準(zhǔn)了諾華的抗p -選擇素抗體Adakveo (crizanlizumab)作為預(yù)防青少年和成人SCD中VOCs的首個(gè)靶向療法。

與此同時(shí)，今年6月，藍(lán)鳥生物公司(Bluebird Bio)的基因療法Zynteglo在歐洲獲得了有條件的批準(zhǔn)，用于治療另一種名為-地中海貧血(beta thalassemia)的血液病，目前正處于SCD的末期開發(fā)階段。

12. Rova-T

適應(yīng)癥：小細(xì)胞肺癌

廠商：艾伯維

艾伯維在這個(gè)名單上的第二個(gè)條目是Rova-T，一種抗體-藥物結(jié)合物。在小細(xì)胞肺癌(SCLC)的3期試驗(yàn)失敗后，它不再受到期待了。SCLC是一種與吸煙有關(guān)的難以治療的癌癥。

三年前，由于SCLC的中期臨床數(shù)據(jù)令人鼓舞，艾伯維以58億美元的價(jià)格收購了Stemcentrx公司(rovalpituzumab tesirine)，另外還有40億美元的階段性付款。從那以后，ADC在這種癌癥的第三、第二和最后一線的維持治療相繼失敗，除了手術(shù)和化療，這種癌癥幾乎沒有其他治療方法。

Rova-T的前景在于靶向三角洲樣蛋白3 (DLL3)，該蛋白在SCLC患者80%以上的腫瘤中表達(dá)。它的設(shè)計(jì)目的是直接向表達(dá)dll3的癌細(xì)胞傳遞細(xì)胞毒性載荷，同時(shí)保留健康細(xì)胞并減少副作用。

8月報(bào)道的MERU試驗(yàn)是壓死Rova-T的最后一根稻草，在SCLC的一線鉑類化療后給予維持治療，發(fā)現(xiàn)該藥與安慰劑相比沒有生存益處后。隨后AbbVie取消了該藥，該公司決定不再開發(fā)其他與dll3相關(guān)的癌癥，而是將研發(fā)支出轉(zhuǎn)向更有前景的項(xiàng)目。

Rova-T變成了一個(gè)昂貴而且徒勞的嘗試,AbbVie今今年早些時(shí)候證實(shí)，它將承擔(dān)與Stemcentrx交易相關(guān)的約40億美元的減值支出。該交易簽署時(shí)，該公司正努力尋求補(bǔ)強(qiáng)性收購，以減少對(duì)200億美元現(xiàn)金牛產(chǎn)品修美樂的依賴，后者目前正面臨生物仿制藥的競(jìng)爭(zhēng)。

在那之后,新產(chǎn)品諸如關(guān)節(jié)炎抑制劑Rinvoq 和牛皮癬抑制劑Skyrizi的獲批已經(jīng)減輕了一些壓力，但是它們正在進(jìn)入一個(gè)高度競(jìng)爭(zhēng)的市場(chǎng)。

當(dāng)然，還有一項(xiàng)價(jià)值630億美元的與肉毒桿菌生產(chǎn)商艾爾建的合并，目的是在2023年美國的修美樂競(jìng)爭(zhēng)到來之前帶來短期現(xiàn)金，但這并沒有給研發(fā)管線帶來多大的提振。失去Rova-T是一個(gè)沉重的打擊，尤其是該公司曾表示，這種藥物的最高銷售額可能達(dá)到50億美元。

13. SB-913

適應(yīng)癥：II型黏多糖貯積癥

公司：Sangamo Biosciences

早在競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手CRISPR出現(xiàn)之前，Sangamo Biosciences公司就已經(jīng)在鋅指核酸酶(ZFN)基因編輯平臺(tái)上研發(fā)了多年，但早期的試驗(yàn)結(jié)果并不令人鼓舞。

今年2月，這家生物科技公司的股價(jià)遭受重創(chuàng)，原因是其領(lǐng)先的基于zfn的療法——eb -913未能在1/2期的CHAMPIONS試驗(yàn)中取得進(jìn)展。對(duì)于首次在人體體內(nèi)進(jìn)行基因組編輯的試驗(yàn)，這是一個(gè)巨大的失敗。

ZFN方法包括對(duì)細(xì)胞的DNA進(jìn)行切割，以便插入一個(gè)新的序列——在MPS II中，一種名為IDS的酶的基因編碼是缺失的。

Sangamo當(dāng)時(shí)表示，它可能不得不將注意力轉(zhuǎn)移到第二代ZFN技術(shù)上，希望它能有更大的潛力，如果是這樣的話，它可能會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)基因編輯項(xiàng)目出現(xiàn)相當(dāng)大的延遲。

自那以后，已經(jīng)證實(shí)沒有更多的患者將接受第一代ZFNs，其下一個(gè)體內(nèi)基因組編輯臨床試驗(yàn)預(yù)計(jì)將于2020年年底開始。

在CHAMPIONS試驗(yàn)中登記的6名患者中，有5名患者的SB-913既不能顯示IDS酶的增加，也不能顯示糖胺聚糖的減少。而在MPS II中，糖胺聚糖的積累與IDS水平不足會(huì)造成損傷，包括器官損傷。

第六個(gè)病人——接受了最高劑量的sb -913——的確有過一段時(shí)間的IDS增加，但在六周后消失了，Sangamo將其歸因于一種被認(rèn)為與免疫反應(yīng)有關(guān)的輕度變應(yīng)性鼻炎的發(fā)展。這一增加給了該公司一些安慰，該公司表示，它打算在另外三名患者身上測(cè)試高劑量。

在此期間，該項(xiàng)目沒有任何更新，但可能會(huì)在12月17日的Sangamo研發(fā)日進(jìn)行公布。

與此同時(shí)，Sangamo公司一直在大談其基因治療方案在血友病A和Fabry病方面的潛力，以及ZFN技術(shù)在體外基因編輯方面的應(yīng)用，如ST-400、地中海貧血和鐮狀細(xì)胞病的治療。

14. Selonsertib

適應(yīng)癥：非酒精性脂肪肝炎

公司：Gilead Sciences

Gilead Sciences的ASK1抑制劑selonsertib曾被認(rèn)為是具有挑戰(zhàn)性的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)類藥物的領(lǐng)跑者，直到今年它遇到了瓶頸，在兩項(xiàng)導(dǎo)致該項(xiàng)目結(jié)束的三期臨床試驗(yàn)中沒有達(dá)到預(yù)期。

Selonsertib是吉利德臨床研發(fā)的三種NASH藥物之一，希望它能幫助減少脂肪肝患者的纖維化或瘢痕。今年2月，STELLAR-4的數(shù)據(jù)有所下降，表明它在改善因NASH導(dǎo)致的代償性肝硬化患者的纖維化方面并不優(yōu)于安慰劑。

隨后在4月進(jìn)行了STELLAR-3讀數(shù)，其中selonsertib在減少由NASH導(dǎo)致的橋接性纖維化(也稱為3期纖維化)患者瘢痕方面比安慰劑差。一些分析人士說，鑒于其二期臨床試驗(yàn)的表現(xiàn)乏善可陳，這一結(jié)果并不令人意外。

Gilead在其產(chǎn)品線中還有另外兩種臨床級(jí)NASH資產(chǎn)，即FXR激動(dòng)劑cilofexor和ACC抑制劑firsocostat，它們都處于中期測(cè)試階段，但是現(xiàn)在它面臨著被至少一個(gè)競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手超越的可能。盡管NASH是一個(gè)很艱難的目標(biāo)，但是過去幾年已經(jīng)陸續(xù)有了多個(gè)其他的候選對(duì)手，包含2016年吉利德自己的simtuzumab。

目前為止，只有Intercept Pharma公司的obeticholic acid這一種新的療法在試驗(yàn)中顯示出活性，盡管它有一些安全性問題， 包括一些患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的瘙癢。這種藥物已經(jīng)作為Ocaliva用于治療原發(fā)性膽道膽管炎，并且在NASH中已經(jīng)提交了申請(qǐng)，F(xiàn)DA將在明年做出決定。假如獲得了NASH的批準(zhǔn)，EvaluatePharma估計(jì)該藥物的最高銷售額為20億美元。

吉利德表示將從失敗的STELLAR試驗(yàn)中吸取教訓(xùn)。例如，通過為NASH開發(fā)新的診斷方法，可以改進(jìn)測(cè)試，并嘗試與其他候選者一起推進(jìn)測(cè)試。它曾表示，它認(rèn)為有效治療NASH的關(guān)鍵在于聯(lián)合用藥，在未來幾周阿特拉斯聯(lián)合用藥試驗(yàn)公布時(shí)，將對(duì)今后的道路有更清晰的認(rèn)識(shí)。

與此同時(shí)，該公司繼續(xù)增加在這一領(lǐng)域的研發(fā)項(xiàng)目，例如最近與Insitro達(dá)成了一項(xiàng)10億美元的協(xié)議，其中包括1500萬美元的預(yù)付款，用于創(chuàng)建NASH的疾病模型，并發(fā)現(xiàn)影響疾病進(jìn)展或消退的靶點(diǎn)。

15. Toca 511/Toca FC

適應(yīng)癥：復(fù)發(fā)性高級(jí)別膠質(zhì)瘤

公司：Tocagen

我們列表中的第三種治療高級(jí)別膠質(zhì)瘤(HGG)的失敗的癌癥藥物提供了進(jìn)一步的證據(jù)，如果需要的話，這種疾病似乎可以擺脫任何與之對(duì)抗的東西。

在艾伯維的depatua - m和BMS的歐狄沃未能達(dá)標(biāo)后，Tocagen成為最后幾家在癌癥治療項(xiàng)目上處于后期階段的公司之一，但在9月，它透露其Toca 511/Toca FC基因治療也失敗了。與Toca 5試驗(yàn)中的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)治療相比，它錯(cuò)過了總體生存率的主要終點(diǎn)，而且所有的次要結(jié)果測(cè)量也都不及格。

這個(gè)結(jié)果迫使Tocagen采取了激烈的應(yīng)對(duì)措施， 由于該組合藥物在Tocagen的研發(fā)管線中占有重要地位，所以公司裁剪了三分之二，約55名員工，并開始對(duì)未來的選擇進(jìn)行評(píng)估。

Toca511是一種可注射的逆轉(zhuǎn)錄病毒復(fù)制載體，它被傳遞到癌細(xì)胞，并編碼一種稱為胞嘧啶脫氨酶(CD)的前藥物激活酶。與此同時(shí)，Toca FC是一種尚在研究中的化療前藥，5-氟胞嘧啶(5-FC)，在被CD催化之前是不活躍的。該療法的原理是，只有癌細(xì)胞表達(dá)CD，從而激活治療的化學(xué)成分，從而保護(hù)健康組織。

Tocagen正在繼續(xù)對(duì)新診斷的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤進(jìn)行2/3期試驗(yàn)，對(duì)非肌肉浸潤性膀胱癌進(jìn)行1期試驗(yàn)，但上個(gè)月在圣地亞哥舉行的神經(jīng)腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)上，也有一些來自Toca 5的令人鼓舞的消息，這可能會(huì)給該項(xiàng)目帶來一線生機(jī)。

關(guān)于對(duì)失敗試驗(yàn)的分析說明中，Tocagen說，在一組60名HGG第二次復(fù)發(fā)的患者中，與標(biāo)準(zhǔn)的護(hù)理相比，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了57%，存活率提高了一倍，IDH1突變的患者獲益最大。

如果Toca 511/Toca被證實(shí)終結(jié)，這將使Celgene的蛋白酶體抑制劑marizomib成為少數(shù)有潛力在未來幾年內(nèi)對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤產(chǎn)生陽性晚期結(jié)果的藥物之一。

原標(biāo)題：【年度盤點(diǎn)】股價(jià)暴跌、裁員……全球15大臨床試驗(yàn)失敗案例公布！放棄還是死磕？