焰火升空，煙花怦然綻放，照亮了黑夜，也照亮觀眾的眼眸。能夠欣賞光在瞬息間的千百般變化，要感謝我們的視網(wǎng)膜。

視網(wǎng)膜上緊湊排列著近百種不同類型的神經(jīng)細(xì)胞，它們連結(jié)成復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，飛速傳遞信號(hào)和整合信號(hào)，讓大腦實(shí)時(shí)感知到眼睛所見的盛景。

在這些視網(wǎng)膜細(xì)胞中，有些成對(duì)存在的神經(jīng)元，其中一個(gè)在光亮增強(qiáng)時(shí)有所反應(yīng)，另一個(gè)在光亮減弱時(shí)有所反應(yīng)，這樣的設(shè)置對(duì)我們感知光的明暗變化至關(guān)重要。

如同照鏡子一般看起來相同的一對(duì)細(xì)胞卻有著相反的功能，在發(fā)育生物學(xué)家看來，是一個(gè)有趣而難解的謎題。就像有的人在成長(zhǎng)時(shí)遇到一個(gè)“貴人”改變了人生道路，在細(xì)胞發(fā)育的道路上，什么基因會(huì)是決定細(xì)胞命運(yùn)的關(guān)鍵？

權(quán)威學(xué)術(shù)期刊Neuron近期發(fā)表的一篇論文中，哈佛大學(xué)和約翰·霍普金斯大學(xué)的科學(xué)家們合作，采用新的技術(shù)策略，在一類成對(duì)存在的視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞中，找到了控制細(xì)胞命運(yùn)之路的開關(guān)。

在這項(xiàng)研究中，第一作者彭懿蓉博士與其同事關(guān)注的神經(jīng)細(xì)胞，外觀也仿佛綻放的煙花，被神經(jīng)科學(xué)家命名為“星爆（starburst）無長(zhǎng)突細(xì)胞”（簡(jiǎn)稱SAC）。

同款花型的焰火，升空后可能在不同的高度盛開；而這種SAC細(xì)胞也會(huì)隨著視網(wǎng)膜的發(fā)育，從出生地遷移到細(xì)胞層的不同位置。不過，生命的安排要更加有序，細(xì)胞的位置、結(jié)構(gòu)和功能環(huán)環(huán)相扣。一對(duì)SAC細(xì)胞遷移到相鄰的細(xì)胞層，加入神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，分別響應(yīng)增強(qiáng)的光照（ON型）和減弱的光照（OFF型）。然而，除了相對(duì)位置的不同，過去的方法幾乎無法區(qū)分它們。因而自20世紀(jì)70年代發(fā)現(xiàn)SAC以來，它們一直被認(rèn)為是一對(duì)同類型細(xì)胞。

▲小鼠視網(wǎng)膜中的ON和OFF型星爆無長(zhǎng)突細(xì)胞（SAC）（圖片來源：Yi-Rong Peng）

這支研究團(tuán)隊(duì)的主要負(fù)責(zé)人之一是知名神經(jīng)科學(xué)家Joshua R. Sanes教授，他在視網(wǎng)膜細(xì)胞的研究上做出了大量突破性工作。就在今年早些時(shí)候，這支團(tuán)隊(duì)利用一種叫作高通量單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq）的技術(shù)，首次創(chuàng)建了靈長(zhǎng)類動(dòng)物視網(wǎng)膜細(xì)胞的型態(tài)分類圖譜。學(xué)術(shù)經(jīng)緯團(tuán)隊(duì)此前也和讀者介紹過這項(xiàng)榮登《細(xì)胞》封面的工作。

那么，這種新技術(shù)還可以為成對(duì)細(xì)胞的差異提供更多的線索嗎？此次研究給出了漂亮的答案。

為了找出ON型SAC和OFF型SAC的分子差異，彭懿蓉博士和同事們對(duì)不同發(fā)育時(shí)期的共2000多個(gè)SAC細(xì)胞進(jìn)行scRNA-seq分析，并按照基因表達(dá)的差異把它們分成兩組，并且確定，基因表達(dá)譜不同的兩類就是相應(yīng)的ON/OFF類型。

▲從胚胎期到出生后，SAC在視網(wǎng)膜中的發(fā)育變化示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

如何從這些差異表達(dá)的基因中找到?jīng)Q定不同命運(yùn)的關(guān)鍵基因呢？研究人員推斷，轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控其他基因的表達(dá)，可以控制細(xì)胞的發(fā)育程序，而如果在發(fā)育早期某個(gè)轉(zhuǎn)錄因子只存在于其中一組細(xì)胞，那么很可能是引導(dǎo)細(xì)胞走向最終命運(yùn)的關(guān)鍵。于是，研究人員重點(diǎn)尋找符合這種條件的轉(zhuǎn)錄因子。

他們找到了第一個(gè)目標(biāo)：Fezf1。在SAC前體細(xì)胞結(jié)束有絲分裂后的早期SAC細(xì)胞中，有一半細(xì)胞表達(dá)這個(gè)轉(zhuǎn)錄因子。而到發(fā)育后期，表達(dá)Fezf1的那一半遷移到相對(duì)靠近內(nèi)緣的位置，成為ON型；相反，缺少Fezf1的那一半細(xì)胞，留在相對(duì)外緣的位置，成為OFF型。

▲Fezf1是決定SAC命運(yùn)的關(guān)鍵（圖片來源：參考資料[1]）

隨后的一組實(shí)驗(yàn)確認(rèn)，F(xiàn)ezf1正是控制SAC成為ON型還是OFF型的命運(yùn)開關(guān)！當(dāng)研究人員把它從ON型細(xì)胞中移除，這些細(xì)胞變成了OFF型；而把它放入OFF型細(xì)胞，那些細(xì)胞變成了ON型。“這種轉(zhuǎn)變不單單是ON/OFF位置的變化，而且是ON/OFF基因表達(dá)譜的完全反轉(zhuǎn)。”彭博士說。

那么，在轉(zhuǎn)錄因子Fezf1調(diào)控的各種基因中，是否存在下游基因?qū)ｉT負(fù)責(zé)使ON和OFF型細(xì)胞遷移到不同的位置？研究小組回到scRNA-seq的數(shù)據(jù)，進(jìn)一步找到了另一個(gè)基因Rnd3。而它作為Fezf1控制下游程序的一部分，控制不同SAC的遷移。

▲Rnd3作為Fezf的下游控制SAC（圖片來源：參考資料[1]）

綜合這些結(jié)果，研究作者以視網(wǎng)膜的SAC為例，大海撈針式地梳理出一套基因程序，揭示了一對(duì)相似的細(xì)胞如何走向不同命運(yùn)的過程。而在我們的體內(nèi)，還有很多其他類型的神經(jīng)元，研究者希望，這種方法同樣可以有效地找出決定其他神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能的關(guān)鍵“開關(guān)”，為理解生命的奇妙提供洞見。

參考資料

[1] Yi-Rong Peng et al., (2019) Binary Fate Choice between Closely Related Interneuronal Types Is Determined by a Fezf1-Dependent Postmitotic Transcriptional Switch. Neuron. DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuron.2019.11.002

原標(biāo)題：Neuron：在小徑分岔的視網(wǎng)膜，尋找到?jīng)Q定命運(yùn)的開關(guān)