原創(chuàng)： 曼話

癌癥干細(xì)胞（CSCs），也被稱為腫瘤起始細(xì)胞，是惡性腫瘤細(xì)胞的一個(gè)小亞群，具有增強(qiáng)的自我更新、轉(zhuǎn)移擴(kuò)散和治療耐藥能力，首次被發(fā)現(xiàn)是在急性髓系白血病(AML)中，之后，假定的癌癥干細(xì)胞也從其它血液惡性腫瘤和多種類型的實(shí)體瘤中被分離出來(lái)，在腫瘤的發(fā)生、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移中起著重要的作用。

目前，癌癥干細(xì)胞起源于哪種細(xì)胞尚不清楚，一種假設(shè)是，癌癥干細(xì)胞起源于分化程度更高的非干細(xì)胞，在轉(zhuǎn)化后，主要是上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT：指上皮細(xì)胞在特定生理或病理情況下向間質(zhì)細(xì)胞表型轉(zhuǎn)變的過(guò)程)后獲得干細(xì)胞樣特性；另一種假設(shè)是，癌癥干細(xì)胞起源于非惡性干細(xì)胞，致瘤體細(xì)胞突變誘導(dǎo)了這些非惡性干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌癥干細(xì)胞。此外，有研究顯示，炎癥，尤其是炎性細(xì)胞因子(如干擾素、腫瘤壞死因子、IL-6和IL-17)可能在誘導(dǎo)癌癥干細(xì)胞狀態(tài)中發(fā)揮了作用。

目前，分離和鑒定癌癥干細(xì)胞依然是一個(gè)挑戰(zhàn)，因?yàn)槟[瘤中包含了各種各樣的細(xì)胞群，而癌癥干細(xì)胞只占了一小部分（在實(shí)體瘤中通常小于1%）。此外，盡管CD133、CD44等細(xì)胞表面標(biāo)志物、上皮細(xì)胞粘附分子以及醛脫氫酶酶活性已經(jīng)在鑒定癌癥干細(xì)胞中體現(xiàn)出了價(jià)值，但區(qū)分非癌癥干細(xì)胞和真正的癌癥干細(xì)胞依然困難，因?yàn)檫@些標(biāo)志物并不是癌癥干細(xì)胞所獨(dú)有的，且并非所有腫瘤中的癌癥干細(xì)胞都會(huì)表達(dá)這些典型的標(biāo)志物。

在臨床相關(guān)性方面，研究已證實(shí)，癌癥干細(xì)胞對(duì)化療和放療具有天然的耐藥性。此外，抑制治療或微環(huán)境誘導(dǎo)的分化的癌細(xì)胞（即非癌癥干細(xì)胞）向癌癥干細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化被認(rèn)為是根除腫瘤的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。目前，Notch、WNT、Hedgehog(HH)和Hippo通路是抗癌癥干細(xì)胞療法的主要靶點(diǎn)。

知識(shí)卡：包括Notch、WNT、Hedgehog (HH)和Hippo在內(nèi)的發(fā)育信號(hào)通路在癌癥干細(xì)胞中通常發(fā)生了改變，且這些通路確實(shí)具有支持癌癥干細(xì)胞維持和存活的關(guān)鍵調(diào)節(jié)功能。

理論上來(lái)說(shuō)，使用新型藥物靶向具有天然耐藥性的癌癥干細(xì)胞具有降低癌癥復(fù)發(fā)率并提高腫瘤治療療效的潛能?；趯?duì)癌癥干細(xì)胞生物學(xué)認(rèn)識(shí)的不斷加深，多種靶向癌癥干細(xì)胞的新治療途徑已被開(kāi)發(fā)出來(lái)，并進(jìn)入臨床測(cè)試，其中，少數(shù)已獲得監(jiān)管批準(zhǔn)。此外，一些已被批準(zhǔn)用于治療不同癌癥的“老藥”（如靶向HER2的藥物以及CDK4/6抑制劑）也顯示可能具有對(duì)抗癌癥干細(xì)胞的活性。

圖片來(lái)源：Nature Reviews Clinical Oncology

12月2日，來(lái)自美國(guó)NIH等機(jī)構(gòu)的4位科學(xué)家在Nature Reviews Clinical Oncology上發(fā)表了題為“Targeting signalling pathways and the immune microenvironment of cancer stem cells — a clinical update”的最新綜述，系統(tǒng)匯總了靶向Notch、WNT、Hedgehog和Hippo通路的療法到目前為止的臨床開(kāi)發(fā)進(jìn)展。同時(shí)，文章還討論了癌癥干細(xì)胞與免疫系統(tǒng)之間的相互作用，并概述了靶向癌癥干細(xì)胞的新型免疫療法。

一、靶向Notch通路

Notch信號(hào)通路是一種高度保守的細(xì)胞命運(yùn)決定通路，其功能涉及癌癥生物學(xué)的許多方面，包括癌癥干細(xì)胞的表型、血管生成、轉(zhuǎn)移和腫瘤免疫逃避。Notch通路的基因改變（突變）最初見(jiàn)于T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。═-ALL），之后，許多類型的癌癥中都發(fā)現(xiàn)了異常的Notch信號(hào)。有趣的是，Notch通路的致病作用似乎取決于腫瘤類型。在T-ALL和大多數(shù)實(shí)體腫瘤中，Notch信號(hào)的異常激活促進(jìn)了腫瘤發(fā)生。然而，在髓系惡性腫瘤中，該通路被發(fā)現(xiàn)具有腫瘤抑制作用（在急性髓系白血病中，Notch信號(hào)通路通常下調(diào)）。

圖1 經(jīng)典Notch信號(hào)通路及相關(guān)在研抗癌抑制劑（圖片來(lái)源：Nature Reviews Clinical Oncology）

藥物研發(fā)

由于Notch信號(hào)通路的這種復(fù)雜性，想要成功開(kāi)發(fā)一款靶向該通路的療法必須對(duì)其在特定癌癥中的機(jī)制有確切的理解。目前，科學(xué)家們已經(jīng)開(kāi)發(fā)出了多種具有不同靶點(diǎn)和作用機(jī)制的Notch通路抑制劑，且各種藥物正處于不同的臨床開(kāi)發(fā)階段（表1）。γ分泌酶抑制劑（γ-secretase inhibitors, GSIs，如MRK-003、PF-03084014、BMS-906024）是規(guī)模最大的一類藥物，在臨床前模型中顯示了較強(qiáng)的抗腫瘤活性。PF-03084014、BMS-906024、MK-0752等γ分泌酶抑制劑的臨床調(diào)查也取得了良好的結(jié)果。

利用單克隆抗體靶向Notch配體是抑制異常Notch信號(hào)的另一種策略，如DLL抗體Demcizumab。此外，也有團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)靶向Notch受體的抗體，如抗Notch1的單抗Brontictuzumab、同時(shí)靶向Notch2和Notch3的全人源IgG2抗體Tarextumab。

表1靶向Notch信號(hào)通路的在研藥物的臨床試驗(yàn)結(jié)果

數(shù)據(jù)來(lái)源：Nature Reviews Clinical Oncology

二、靶向WNT通路

WNT信號(hào)級(jí)聯(lián)由三個(gè)主要的通路組成：1）經(jīng)典（β-catenin依賴性）WNT通路，該通路與一種轉(zhuǎn)錄反式激活復(fù)合物的激活有關(guān)，該復(fù)合物包括β-catenin、T細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子(TCF)以及淋巴增強(qiáng)結(jié)合因子（lymphoid enhancer-binding factor，LEF）；2）非經(jīng)典（β-catenin非依賴性）平面細(xì)胞極性通路（planar-cell polarity pathway），該通路參與了細(xì)胞骨架的調(diào)控；3）非經(jīng)典WNT-鈣離子通路，該通路參與調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣水平。

圖2 經(jīng)典和非經(jīng)典（canonical and non-canonical）WNT信號(hào)通路以及相關(guān)在研抗癌抑制劑（圖片來(lái)源：Nature Reviews Clinical Oncology）

WNT通路的功能與癌癥有明顯的相關(guān)性，WNT信號(hào)失調(diào)在多種癌癥的腫瘤發(fā)生中起重要作用。舉例來(lái)說(shuō)，在大多數(shù)結(jié)直腸癌(CRCs)中，WNT信號(hào)通路會(huì)上調(diào)，這種上調(diào)最常歸因于APC（adenomatous polyposis coli protein）功能的喪失（約50%的結(jié)直腸癌會(huì)發(fā)生APC突變）。此外，異常的WNT通路激活（歸因于經(jīng)典WNT受體和配體的過(guò)表達(dá)）也存在于約一半的基底樣乳腺癌中，且與不良的治療結(jié)果有關(guān)。WNT信號(hào)失調(diào)在急性髓系白血?。ˋML）、多發(fā)性骨髓瘤（MM）、慢性粒細(xì)胞白血病（CML）、T-ALL、慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）等癌癥中也有重要作用。因此，抑制該通路的藥物具有誘人的抗癌潛能。

藥物研發(fā)

WNT通路的藥理學(xué)拮抗劑可分為四大類：1）靶向WNT信號(hào)通路中跨膜蛋白或配體的藥物，這類藥物包括單抗（如DKN-01、Vantictumab、Cirmtuzumab）、ADC、小分子等多種類型；2）干擾WNT配體加工和分泌的Porcupine抑制劑，如WNT974、ETC-1922159；3）激活caspases酶或抑制tankyrase酶的藥物，這類藥物可促進(jìn)β-catenin降解，如CWP232291；4）下游β-catenin-TCF-LEF依賴性轉(zhuǎn)錄抑制劑（inhibitors of downstream β-catenin–TCF–LEF-dependent transcription）。目前，這幾類藥物均有候選產(chǎn)品進(jìn)入臨床測(cè)試（表2）。

表2 靶向WNT信號(hào)通路的在研藥物的臨床試驗(yàn)結(jié)果

數(shù)據(jù)來(lái)源：Nature Reviews Clinical Oncology

三、靶向Hedgehog（HH）通路

HH信號(hào)通路在胚胎發(fā)育過(guò)程中起著重要作用，該通路在成人組織中活性異常已被證實(shí)與多種實(shí)體腫瘤有關(guān)，如皮膚基底細(xì)胞癌、髓母細(xì)胞瘤SHH亞型等。HH配體分泌細(xì)胞可加工和釋放多種HH亞型，包括Sonic hedgehog (SHH)、Indian hedgehog和Desert hedgehog，這些HH亞型主要以旁分泌的方式與跨膜受體Patched 1 (PTCH1)和PTCH2結(jié)合，從而抑制其對(duì)另一種跨膜蛋白Smoothened (SMO)的抑制活性(圖3)。隨后，這種信號(hào)級(jí)聯(lián)導(dǎo)致GLI轉(zhuǎn)錄因子的激活和核定位，而GLI轉(zhuǎn)錄因子會(huì)驅(qū)動(dòng)HH靶基因的表達(dá)。其中，大部分靶基因與細(xì)胞增殖、生存和血管生成有關(guān)。

圖3 經(jīng)典Hedgehog信號(hào)通路以及作為抗癌療法的相關(guān)在研抑制劑（圖片來(lái)源：Nature Reviews Clinical Oncology）

異常的HH信號(hào)也與多種血液惡性腫瘤中白血病干細(xì)胞（leukaemic stem cell，LSCs）的維持和擴(kuò)增相關(guān)。舉例來(lái)說(shuō)，有研究在髓系LSCs中鑒定出了異常的HH信號(hào)，且HH通路組成表達(dá)的增加與急性髓系白血病(AML)細(xì)胞系對(duì)化療耐藥有關(guān)。HH信號(hào)在慢性粒細(xì)胞白血病(CML)中也被激活，促進(jìn)了BCR–ABL1-陽(yáng)性LSCs的擴(kuò)增，因此與CML的進(jìn)展有關(guān)。其它與HH信號(hào)相關(guān)的血液惡性腫瘤包括多發(fā)性骨髓瘤（MM）、慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤等。

藥物研發(fā)

目前，已有靶向HH通路的藥物被批準(zhǔn)上市，但調(diào)查這類藥物治療血液腫瘤和實(shí)體瘤的潛力依然是熱門(mén)研究領(lǐng)域。HH通路拮抗劑的三個(gè)主要靶點(diǎn)是HH配體、SMO和GLI轉(zhuǎn)錄因子(圖3)，后兩類藥物已在臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證（表3）。

美國(guó)FDA分別于2012、2015以及2018年批準(zhǔn)了3款SMO抑制劑上市，Vismodegib和Sonidegib用于治療基底細(xì)胞癌，glasdegib用于治療急性髓系白血病(AML)。

靶向GLI轉(zhuǎn)錄因子也是一種有吸引力的治療選擇，因?yàn)檫@些HH通路的下游效應(yīng)因子能夠誘導(dǎo)參與細(xì)胞增殖和生存的基因的上調(diào)，但不依賴于經(jīng)典HH通路。靶向GLI轉(zhuǎn)錄活性的藥物（如GANT58、GANT61、pirfenidone）旨在克服腫瘤對(duì)SMO抑制劑的耐藥性。臨床前研究已經(jīng)為這些藥物的抗腫瘤活性提供了證據(jù)，特別是GANT61在肝細(xì)胞癌（HCC）、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、橫紋肌肉瘤和胰腺癌、卵巢癌和乳腺癌模型中的作用。GANT61和GANT58也被證明可在HH通路激活的胰腺癌小鼠異種移植中降低GLI1介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄，抑制細(xì)胞增殖。還有研究顯示，GANT58可通過(guò)降低GLI1和PTCH1的表達(dá)來(lái)降低T-ALL細(xì)胞的生存能力。不過(guò)，目前，沒(méi)有關(guān)于這些藥物的活躍腫瘤臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

值得一提的是，被FDA批準(zhǔn)用于治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的三氧化二砷(ATO)也是GLI1和GLI2的有效抑制劑。在臨床前研究中，ATO可與GLI1結(jié)合，抑制其轉(zhuǎn)錄活性，從而降低GLI1靶基因的表達(dá)。目前，許多試驗(yàn)正在血液或?qū)嶓w惡性腫瘤患者中調(diào)查ATO單藥治療或聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療的潛力。

表3 調(diào)查靶向Hedgehog信號(hào)通路的藥物的臨床試驗(yàn)結(jié)果

數(shù)據(jù)來(lái)源：Nature Reviews Clinical Oncology

四、靶向Hippo通路

進(jìn)化上保守的Hippo信號(hào)通路發(fā)揮著平衡細(xì)胞增殖和凋亡能力的功能。經(jīng)典Hippo通路的核心由兩種激酶復(fù)合物組成，第一種激酶復(fù)合物由MST1和MST2 (MST1/2)組成，第二種激酶復(fù)合物由LATS1和LATS2 (LATS1/2)組成，兩者分別與接頭蛋白SAV1和MOB1結(jié)合。這些激酶調(diào)節(jié)磷酸化事件，導(dǎo)致下游轉(zhuǎn)錄共激活因子YAP1和TAZ的細(xì)胞質(zhì)保留和降解，從而抑制與細(xì)胞生長(zhǎng)、存活、遷移、自我更新和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）相關(guān)的靶基因的轉(zhuǎn)錄（圖4）。

圖4 Hippo信號(hào)通路和相關(guān)治療靶點(diǎn)（圖片來(lái)源：Nature Reviews Clinical Oncology）

研究證實(shí)，Hippo通路異常會(huì)導(dǎo)致YAP1和/或TAZ活性增加，進(jìn)而導(dǎo)致癌癥干細(xì)胞群擴(kuò)增，而這種擴(kuò)增又會(huì)促進(jìn)實(shí)體瘤的發(fā)展。大量證據(jù)表明，YAP1和TAZ在實(shí)體腫瘤中是強(qiáng)有力的致癌基因，其中，YAP1在實(shí)體腫瘤中的過(guò)表達(dá)與癌癥進(jìn)展以及耐藥性發(fā)展有關(guān)。不過(guò)，這兩種蛋白在血液惡性腫瘤中的作用尚不明確。

值得一提的是，Hippo通路基因和其它腫瘤相關(guān)信號(hào)通路之間的串?dāng)_已被證明導(dǎo)致了惡性腫瘤的發(fā)展。例如，來(lái)自癌癥基因組圖譜的組學(xué)數(shù)據(jù)顯示，HH與Hippo通路活性呈正相關(guān)?？茖W(xué)家們認(rèn)為，考慮到Hippo是連接多種通路（包括Notch、WNT和HH）的樞紐，其作為治療靶點(diǎn)的潛力值得進(jìn)一步被研究。

藥物研發(fā)

Hippo通路中重要的藥物靶點(diǎn)包括腫瘤抑制激酶LATS1/2和MST1/2。與驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生的典型激酶（如AKT、SRC、ABL1和RAF）不同（這些激酶的促癌作用通常源于其功能激活突變），Hippo通路的激酶發(fā)生了功能缺失突變。這表明，為了抗癌，科學(xué)家們必須想辦法增強(qiáng)Hippo通路核心激酶的活性，這是一項(xiàng)比抑制激活激酶更具挑戰(zhàn)性的任務(wù)。

目前，很少有特異性靶向Hippo通路的藥物在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試，但一些實(shí)驗(yàn)方法顯示出了希望（圖4），如YAP1抑制劑Verteporfin和CA3、內(nèi)源性YAP1拮抗劑VGLL4等。

此外，first-in-class NEDD8激活酶抑制劑pevonedistat已被證實(shí)可阻止CRL4DCAF1介導(dǎo)的LATS1/2降解，從而減弱YAP1活性(圖4)。在一項(xiàng)涉及急性髓系白血病(AML)和骨髓增生異常綜合征（MDS）患者的I期試驗(yàn)中，pevonedistat聯(lián)合azacitidine導(dǎo)致了50%的ORR，患者接受6個(gè)周期以上治療后，ORR上升到了83%。在涉及髓系惡性腫瘤或晚期實(shí)體瘤患者的其它早期試驗(yàn)中，Pevonedistat作為單藥以及聯(lián)合其它藥物也顯示出了活性（表4）。

表4 靶向Hippo信號(hào)通路的在研藥物的臨床試驗(yàn)結(jié)果

數(shù)據(jù)來(lái)源：Nature Reviews Clinical Oncology

五、癌癥干細(xì)胞（CSCs）的免疫學(xué)

在過(guò)去幾十年里，大量文獻(xiàn)廣泛描述了癌細(xì)胞與免疫系統(tǒng)的相互作用，然而，癌癥干細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境（TME）中免疫細(xì)胞之間的關(guān)系在最近才開(kāi)始被研究。

CSCs與免疫系統(tǒng)相互作用

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)是TME中被研究的比較透徹的細(xì)胞群，根據(jù)TAMs與其它免疫細(xì)胞的相互作用及其細(xì)胞因子表達(dá)情況，可分為抑癌M1型和促癌M2型。經(jīng)證實(shí)，TAMs可通過(guò)IL-6誘導(dǎo)的STAT3激活增加肝細(xì)胞癌來(lái)源的癌癥干細(xì)胞的增殖，STAT3還會(huì)進(jìn)一步刺激細(xì)胞因子的產(chǎn)生，形成一個(gè)促進(jìn)癌癥干細(xì)胞自我更新的正反饋環(huán)路。TAMs也被證明可通過(guò)與EPHA4（ephrinwith ephrin type A receptor 4）直接相互作用幫助乳腺癌癥干細(xì)胞群的維持（圖5）。

圖5 新型基于免疫的靶向癌癥干細(xì)胞的途徑（圖片來(lái)源：Nature Reviews Clinical Oncology）

骨髓來(lái)源的抑制性細(xì)胞(MDSCs)是另一種支持癌癥干細(xì)胞的免疫細(xì)胞。來(lái)自卵巢癌細(xì)胞的證明表明，可抑制TME中其它免疫細(xì)胞的MDSCs能夠通過(guò)誘導(dǎo)microRNA-101表達(dá)促進(jìn)癌癥干細(xì)胞表型。此外，樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs)也被證明可促進(jìn)濾泡性淋巴瘤癌癥干細(xì)胞的化療耐藥性和致瘤性，而表達(dá)IL-17的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）也被發(fā)現(xiàn)可在體外促進(jìn)癌癥干細(xì)胞的發(fā)展。

在TME中的免疫細(xì)胞支持癌癥干細(xì)胞的同時(shí)，癌癥干細(xì)胞也在通過(guò)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的活性來(lái)驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生和疾病進(jìn)展。舉例來(lái)說(shuō)，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤癌癥干細(xì)胞被證明可通過(guò)表達(dá)各種細(xì)胞因子（包括集落刺激因子、TGF-β和巨噬細(xì)胞抑制性細(xì)胞因子）來(lái)促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2型極化。癌癥干細(xì)胞還可削弱巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs)的活性。黑色素瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤癌癥干細(xì)胞也被發(fā)現(xiàn)可在體外抑制T細(xì)胞反應(yīng)。而來(lái)自頭頸部鱗狀細(xì)胞癌和黑色素瘤患者的癌癥干細(xì)胞也被證實(shí)能夠招募具有免疫抑制和促瘤作用的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞），并促進(jìn)其體外增殖。此外，癌癥干細(xì)胞還可通過(guò)分泌多種細(xì)胞因子（如TGF-β、IL-10、IL-4 和IL-13）到腫瘤微環(huán)境中對(duì)多種免疫細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用。

CSCs的免疫逃逸

腫瘤細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)檢測(cè)的一個(gè)主要機(jī)制與最小化抗原性有關(guān)，而最小化抗原性是通過(guò)下調(diào)細(xì)胞抗原處理和遞呈機(jī)制的關(guān)鍵組成來(lái)實(shí)現(xiàn)的。研究證實(shí)，抗原處理和遞呈機(jī)制組成的下調(diào)為癌癥干細(xì)胞提供了逃避T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的方式。此外，癌癥干細(xì)胞還被發(fā)現(xiàn)通過(guò)表達(dá)高水平的PD-L1來(lái)抑制T細(xì)胞的功能。還有研究證實(shí)，雙功能配體CD80的表達(dá)也通過(guò)介導(dǎo)抗腫瘤T細(xì)胞的功能抑制調(diào)節(jié)了不同腫瘤類型癌癥干細(xì)胞的免疫逃逸。

癌癥干細(xì)胞也能有效躲避先天免疫系統(tǒng)的攻擊。研究證實(shí)，急性髓系白血病(AML)、乳腺癌和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的癌癥干細(xì)胞能夠降低NK細(xì)胞激活配體（如NKG2D）的表達(dá)，并表現(xiàn)出對(duì)NK細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性的抵抗。

癌癥干細(xì)胞自身的致癌信號(hào)通路也可能有助于免疫逃逸。比如，有研究證實(shí)，WNT–β‐catenin信號(hào)與免疫排斥具有相關(guān)性。肝細(xì)胞癌和黑色素瘤腫瘤樣本的基因表達(dá)分析顯示，β‐catenin信號(hào)與腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞浸潤(rùn)缺乏有關(guān)。一些其它證據(jù)也表明，腫瘤內(nèi)癌癥干細(xì)胞通路的異常與特定的免疫特征有關(guān)，如在胰腺癌中，NOTCH2擴(kuò)增與細(xì)胞毒性T細(xì)胞活性較低有關(guān)；在乳腺癌中，Notch通路激活與腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs) 激活和招募有關(guān)；在卵巢癌中，YAP1表達(dá)增加與細(xì)胞毒性T細(xì)胞浸潤(rùn)受損有關(guān)；在前列腺癌中，YAP1活性增加與骨髓來(lái)源的抑制性細(xì)胞(MDSCs)招募增加有關(guān)。

免疫療法

靶向癌癥干細(xì)胞與免疫系統(tǒng)相互作用的多種方法正在被積極研究中，一些靶向癌癥干細(xì)胞的免疫療法正處于臨床開(kāi)發(fā)階段（表5）。這些實(shí)驗(yàn)性治療策略包括利用基于抗體的療法刺激腫瘤特異性T細(xì)胞、改變免疫抑制腫瘤微環(huán)境以及靶向癌癥干細(xì)胞表面標(biāo)志物。

迄今為止，被研究最多的是用于促進(jìn)腫瘤細(xì)胞識(shí)別和清除的DC疫苗。來(lái)源于癌癥干細(xì)胞的材料被用作抗原資源，以產(chǎn)生DC介導(dǎo)的腫瘤特異性免疫反應(yīng)。

此外，通過(guò)在體外利用CSC peptide-pulsed autologous DCs刺激供者CD8+ T細(xì)胞產(chǎn)生的CSC啟動(dòng)T細(xì)胞在臨床前模型中顯示了顯著的抗腫瘤作用。特異性靶向CSC標(biāo)志物的CAR-T細(xì)胞也正在臨床研究中被測(cè)試(表5)。

靶向CSC表面標(biāo)志物的基于抗體的治療途徑包括單抗（如CD123單抗Talacotuzumab、KHK2832）、ADC（如IMGN632、Tucotuzumab、Tagraxofusp、rovalpituzumab tesirine）以及BiTE抗體（如Flotetuzumab、XmAb14045、JNJ-63709178、MT110、AMG757）。

由于大量證據(jù)表明，激活STAT3可直接調(diào)節(jié)某些類型癌癥干細(xì)胞中PD-L1的表達(dá)，且可通過(guò)其它機(jī)制促進(jìn)免疫抑制腫瘤微環(huán)境，因此，STAT3抑制劑被認(rèn)為是一種有潛力的治療策略。

臨床前數(shù)據(jù)支持的其它有吸引力的癌癥干細(xì)胞免疫治療靶點(diǎn)包括趨化因子IL-8及其受體CXCR1、細(xì)胞因子IL-6、以及癌癥干細(xì)胞表達(dá)的蛋白CD47。

表5 靶向癌癥干細(xì)胞的在研免疫療法正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)

數(shù)據(jù)來(lái)源：Nature Reviews Clinical Oncology

六、小結(jié)

在過(guò)去一些年里，業(yè)界做了很多努力來(lái)開(kāi)發(fā)靶向癌癥干細(xì)胞信號(hào)通路的新藥。值得注意的進(jìn)步是，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了治療AML患者的SMO抑制劑glasdegib。一些其它藥物雖然暫未獲批但也取得了積極進(jìn)展。隨著科學(xué)家們對(duì)癌癥干細(xì)胞與免疫系統(tǒng)獨(dú)特關(guān)系的進(jìn)一步了解，未來(lái)，靶向癌癥干細(xì)胞的免疫療法更加令人期待。

小結(jié)

系列：深度綜述——癌癥干細(xì)胞

雜志：Nature Reviews Clinical Oncology

亮點(diǎn)：

1）12月2日，來(lái)自美國(guó)NIH等機(jī)構(gòu)的4位科學(xué)家在一篇綜述中系統(tǒng)匯總了靶向癌癥干細(xì)胞中Notch、WNT、Hedgehog和Hippo通路的療法到目前為止的臨床開(kāi)發(fā)進(jìn)展。同時(shí)，文章還從多角度討論了癌癥干細(xì)胞與免疫系統(tǒng)之間的相互作用，并概述了靶向癌癥干細(xì)胞的新型免疫療法。

2）該綜述多圖、多表，且圖表信息量極大，可幫助讀者對(duì)癌癥干細(xì)胞相關(guān)的基礎(chǔ)知識(shí)以及藥物研發(fā)進(jìn)展有全面的了解。

相關(guān)論文：

[1] Joseph A. Clara et al. Targeting signalling pathways and the immune microenvironment of cancer stem cells — a clinical update. Nature Reviews Clinical Oncology (2019).

參考資料：

1# Wnt信號(hào)通路在FXTAS中的研究進(jìn)展（來(lái)源：華夏醫(yī)學(xué)）

2# 平面細(xì)胞極性通路在神經(jīng)管缺陷中的作用（來(lái)源：中國(guó)比較醫(yī)學(xué)雜志）

3# 非經(jīng)典Wnt信號(hào)通路在骨發(fā)育和骨代謝中的作用（來(lái)源：中華實(shí)驗(yàn)外科雜志）