原創(chuàng)： 司彼安

2019年12月18日，世界衛(wèi)生組織對首款曲妥珠單抗生物類似藥通過了預(yù)認證，這一舉措意味著這款昂貴的抗癌救命藥在全球范圍內(nèi)更為可負擔(dān)，惠益全球女性患者。這是通過世衛(wèi)組織預(yù)認證的首款生物類似藥。

乳腺癌是女性群體比較常見的癌癥。2018年，全球約有210萬女性被確診為患有乳腺癌，其中有63萬人最終死于乳腺癌，很多是因為過晚診斷以及缺乏可負擔(dān)的治療。眾所周知的曲妥珠單抗（原研藥商品名：Herceptin）是癌癥治療領(lǐng)域的第一個大分子靶向性藥物，由羅氏研發(fā)，主要用于治療HER2陽性型乳腺癌，是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，靶向作用于HER2（人表皮生長因子受體2）的細胞外部位。1998年，Herceptin獲美國FDA批準，率先在美國上市。2000年在歐盟獲批上市，2001年在日本上市。2002年CFDA批準Herceptin在中國上市，主要治療乳腺癌。2015年，曲妥珠單抗被列入世衛(wèi)組織《基本藥物示范目錄》。

作為羅氏的王牌原研藥，Herceptin多年來一直名列全球藥品銷售額排行榜前十位，但是全球平均價格約2萬美元，大多數(shù)國家的女性患者以及國家醫(yī)療系統(tǒng)都無力承擔(dān)。曲妥珠單抗類似藥的價格大致比原研藥便宜65%。鑒于其被列入世衛(wèi)組織的《基本藥物示范目錄》，并且還有更多同款類似藥在預(yù)認證管線中，價格有望進一步下降。

世衛(wèi)組織總干事譚德賽博士說：“世衛(wèi)組織對曲妥珠單抗的預(yù)認證對于各地女性而言是好消息。在許多文化中，女性在獲得保健服務(wù)方面遭受性別差異的困擾。在貧窮國家，增加了許多人無法獲得治療的負擔(dān)，而且藥品價格高昂。有效且可負擔(dān)的乳腺癌治療應(yīng)當是所有婦女的權(quán)利，而不只是少數(shù)人的特權(quán)。”

此次獲得預(yù)認證的是三星Bioepis的曲妥珠單抗類似藥，基于該款類似藥在有效性、安全性和質(zhì)量方面與原研產(chǎn)品具有可比性。這一預(yù)認證意味著聯(lián)合國系統(tǒng)的藥品采購機構(gòu)以及各國國內(nèi)藥品采購方可以采購這款類似藥。過去五年，有多款曲妥珠單抗類似藥獲批上市，但是都沒有獲得世衛(wèi)組織的預(yù)認證。

世衛(wèi)組織國際癌癥研究機構(gòu)預(yù)計，到2040年，已診斷出的乳腺癌數(shù)量將達到310萬，其中中低收入國家的增幅最大。這一預(yù)認證為很多國家（尤其是中低收入國家）采購優(yōu)質(zhì)的曲妥珠單抗類似藥提供了保證。

世界衛(wèi)生組織的預(yù)認證

世衛(wèi)組織藥物預(yù)認證規(guī)劃有助于加快和增加獲取有質(zhì)量保證、可負擔(dān)并適合中低收入國家市場的重要醫(yī)療產(chǎn)品。該規(guī)劃通過評價制造商開發(fā)的醫(yī)療產(chǎn)品來確保其質(zhì)量、安全性和功效，進而擴大現(xiàn)有優(yōu)質(zhì)藥物的儲備。對衛(wèi)生產(chǎn)品進行評價和預(yù)認證后，這些產(chǎn)品會列在預(yù)認證清單中，國際藥品采購機構(gòu)（如全球基金，全球疫苗免疫聯(lián)盟和聯(lián)合國兒童基金會等）以及越來越多的各國藥品采購機構(gòu)可以較低的價格批量采購藥物、疫苗、診斷工具和其他重要產(chǎn)品。不少低收入國家或者藥品監(jiān)管能力不足的國家也會根據(jù)世衛(wèi)組織預(yù)認證指導(dǎo)本國的藥品采購。因此，世衛(wèi)組織的預(yù)認證對于患者（尤其生活在無力進行藥物安全性和有效性監(jiān)管的國家）而言非常重要。

歷史上，預(yù)認證規(guī)劃主要為聯(lián)合國藥品采購機構(gòu)采購抗艾滋病、結(jié)核病和瘧疾藥物等設(shè)立，之后擴展到一些生殖健康藥物、診斷器械以及被忽略疾病治療。2018年7月，世衛(wèi)組織啟動了試點規(guī)劃，將預(yù)認證的范圍擴大到兩款生物藥，分別是治療乳腺癌的曲妥珠單抗和治療非霍奇金淋巴瘤的利妥昔單抗，促進中低收入國家獲得可負擔(dān)且質(zhì)量有保障的癌癥治療方法。實踐中，與應(yīng)對和治療艾滋病、結(jié)核病和瘧疾等傳染性疾病的藥品相比，國際藥品采購機構(gòu)對抗癌藥的采購量不會很大，但是，將抗癌藥列入預(yù)認證范圍表明抗癌藥也是各國推進全民醫(yī)保（Universal Health Coverage）的一部分。

不過，也有觀察人士指出，僅僅降低Herceptin這些抗癌藥的價格并不足以使中低收入國家的女性患者可以獲得抗癌治療。使用這些抗癌藥的使用首先要求具備功能良好的醫(yī)療衛(wèi)生體系，可以早期診斷出癌癥腫瘤，隨后進行適當?shù)氖中g(shù)及放化療，這些是最佳使用生物藥物治療的先決條件。

除了對以上兩款抗癌生物藥開展預(yù)認證之外，世衛(wèi)組織還于今年世界糖尿病日（11月14日）之前宣布啟動一項新的試點規(guī)劃，對人胰島素進行預(yù)認證，以加強中低收入國家對糖尿病的治療，應(yīng)對所有區(qū)域日益上升的糖尿病負擔(dān)?？梢灶A(yù)見，未來將有越來越多的非傳染性疾病治療藥物會納入預(yù)認證體系，促進各國（尤其中低收入國家）獲得可負擔(dān)并且質(zhì)量有保障的治療。

Herceptin類似藥全球競爭格局

2015年，Herceptin在美國的核心專利到期，仿制藥企業(yè)紛紛開始行動，Herceptin生物類似藥的開發(fā)成為全球制藥界的一個熱點。

仿制藥巨頭Mylan率先對核心專利以外涉及到抗體的制備方法、制劑和治療方法等專利發(fā)起挑戰(zhàn)（后羅氏與Mylan達成和解）并于2016年11月提出了生物類似藥的上市申請，欲搶占美國市場的Herceptin首仿藥先機。此外，輝瑞/Hospira，Celltrion/梯瓦也都對Herceptin的重要專利提出過挑戰(zhàn)，意欲盡快上市爭奪羅氏Herceptin在美國市場的份額。

FDA批準的曲妥珠單抗生物類似藥

除了美國市場外，印度百康（Biocon）與Mylan合作在全球范圍內(nèi)開發(fā)Herceptin類似藥，早在2013年11月獲印度藥品監(jiān)管機構(gòu)批準，2016年9月，Mylan又向EMA提交了該類似藥的上市申請。韓國Celltrion公司的類似藥Herzuma于2014年獲韓國食品藥品安全部（MFDS）批準，該公司也于2016年向EMA提交了上市申請。

Herceptin類似藥在中國

2017年11月，CDE發(fā)布《注射用曲妥珠單抗生物類似藥臨床研究設(shè)計及審評考慮要點》公開征求意見，結(jié)合該品種特點細化仿制策略，鼓勵更多中國本土企業(yè)積極研制Herceptin生物類似藥。目前國內(nèi)曲妥珠單抗生物類似藥的研發(fā)進度最快的是復(fù)宏漢霖，已經(jīng)提交了上市申請，另外有海正藥業(yè)、華蘭生物、安科生物、嘉和生物等處于III期臨床階段。

國內(nèi)當前尚無Herceptin類似藥批準上市，為保住市場份額，羅氏已運用了降價策略。2017年7月，Herceptin從每支的24500元降至7600元，以近70%的降幅成功入圍了國家醫(yī)保目錄。今年剛落幕的國家醫(yī)保目錄，羅氏仍選擇降價續(xù)約。隨著未來曲妥珠單抗類似藥在國內(nèi)獲批上市，國內(nèi)市場可能也將面臨激烈競爭。世衛(wèi)組織為推進昂貴抗癌藥在全球（尤其是中低收入國家）的可及性而啟動的生物類似藥預(yù)認證規(guī)劃或許也為中國本土企業(yè)在生物類似藥市場戰(zhàn)略方面提供了一些啟發(fā)。

參考資料：

https://www.who.int/news-room/detail/18-12-2019-who-prequalifies-first-biosimilar-medicine-to-increase-worldwide-access-to-life-saving-breast-cancer-treatment

https://extranet.who.int/prequal/news/who-kick-starts-pilot-prequalification-biotherapeutics-cancer-treatment

https://www.who.int/zh/news-room/detail/13-11-2019-who-launches-first-ever-insulin-prequalification-programme-to-expand-access-to-life-saving-treatment-for-diabetes

TiPLab生物醫(yī)藥專利研究：Herceptin®Herceptin®