原創(chuàng)： 采薇

代謝性疾病（如肥胖、2型糖尿病和脂肪肝等）正成為二十一世紀(jì)的流行病。脂肪肝影響全球約25％的人口，通常在人體產(chǎn)生過(guò)多脂肪或無(wú)法充分有效地代謝脂肪時(shí)發(fā)生。多余的脂肪儲(chǔ)存在肝細(xì)胞中，積累起來(lái)，就會(huì)引起脂肪肝及相關(guān)疾病。

近日，來(lái)自巴伊蘭大學(xué)的研究人員首次揭示一種參與調(diào)節(jié)許多生物過(guò)程（如衰老、肥胖、胰島素抵抗、炎癥和代謝）的蛋白質(zhì)SIRT6，在調(diào)節(jié)肝臟脂肪代謝方面也起著關(guān)鍵作用，相關(guān)研究成果于12月17日發(fā)表在 Cell Reports 雜志上 [1]。

圖片來(lái)源：Cell Reports [1]

沉默信息調(diào)節(jié)因子（silent information regulator, SIRT）家族具有煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide, NAD+）依賴(lài)的去乙?；富钚?，并在能量代謝、壓力應(yīng)激反應(yīng)以及延緩衰老中發(fā)揮重要作用。其家族成員SIRT6 蛋白在代謝調(diào)節(jié)和維持DNA穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著重要作用 [2]。SIRT6通常被稱(chēng)為“長(zhǎng)壽基因”，領(lǐng)導(dǎo)該研究的 Haim Y. Cohen 教授及其同事先前的研究已證明，增加SIRT6水平可以延長(zhǎng)小鼠壽命。

盡管對(duì)于SIRT6進(jìn)行了廣泛的研究，但關(guān)于其參與特定代謝通路，特別是β氧化的認(rèn)識(shí)仍然有限。此外，SIRT6如何協(xié)調(diào)這些不同的代謝通路尚不清楚。因此，Cohen團(tuán)隊(duì)展開(kāi)進(jìn)一步研究來(lái)探索這個(gè)問(wèn)題。

PPARα是3種過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）亞型之一，主要表達(dá)于脂肪酸氧化能力強(qiáng)的組織（如肝臟和心臟）中，是肝臟β-氧化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。在需要脂肪酸氧化的條件下，如空腹，PPARα通過(guò)上調(diào)脂肪氧化所必需的酶的表達(dá)來(lái)保證能量供給。

在這項(xiàng)研究中，SIRT6蛋白被證明可通過(guò)激活PPARα來(lái)調(diào)節(jié)脂肪代謝。首先，數(shù)據(jù)顯示SIRT6能結(jié)合PPARα輔激活因子NCOA2，通過(guò)肝臟NCOA2 K780去乙?；龠M(jìn)PPARa活性，最終以SIRT6依賴(lài)的方式激活PPARα。

在PPARα激活的條件下，SIRT6通過(guò)NCOA2脫乙?；{(diào)節(jié)PPARα的示意圖。圖片來(lái)源：Cell Reports [1]

此外，當(dāng)SIRT6缺乏時(shí)，PPARα信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)基因表達(dá)受到抑制，這會(huì)抑制PPARα調(diào)控的代謝通路，降低PPARα誘導(dǎo)的β-氧化及其代謝產(chǎn)物，丙氨酸和乳酸水平下降，誘導(dǎo)丙酮酸氧化。

SIRT6缺乏會(huì)抑制PPARa調(diào)節(jié)的代謝通路。圖片來(lái)源：Cell Reports [1]

研究人員還通過(guò)卡內(nèi)基梅隆大學(xué)的Ziv Bar Joseph教授開(kāi)發(fā)的計(jì)算工具研究了禁食和定期飲食的不同代謝狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)更高的SIRT6表達(dá)會(huì)導(dǎo)致更多脂肪消耗，特別是在肝臟中。

Cohen教授表示：“SIRT6是平衡和協(xié)調(diào)體內(nèi)代謝過(guò)程的關(guān)鍵分子，通過(guò)與PPARα協(xié)同作用，SIRT6可以向身體發(fā)送信號(hào)來(lái)燃燒更多的脂肪。這種合作是SIRT6預(yù)防脂肪肝及相關(guān)疾病和肥胖相關(guān)損害的一種方式。”

“SIRT6不僅與PPARα合作來(lái)燃燒更多脂肪和協(xié)調(diào)肝臟中的脂肪代謝，它也可以調(diào)節(jié)與肝臟中脂肪有關(guān)的其他代謝途徑，如膽固醇和甘油三酯代謝。”文章第一作者Shoshana Naiman博士補(bǔ)充道。

總結(jié)來(lái)說(shuō)，該研究證明SIRT6通過(guò)NCOA2去乙酰化激活PPARα以調(diào)節(jié)肝臟β-氧化，這一調(diào)控以PPARα依賴(lài)性方式維持正常全身呼吸交換率和改善肝臟脂肪含量。這些發(fā)現(xiàn)將有助于我們了解SIRT6如何協(xié)調(diào)主要代謝通路以應(yīng)對(duì)能量波動(dòng)，為脂肪肝及相關(guān)疾病新療法提供了研究基礎(chǔ)。

小結(jié)

領(lǐng)域：脂肪肝

雜志：Cell Reports

亮點(diǎn)：來(lái)自巴伊蘭大學(xué)的研究人員首次揭示“長(zhǎng)壽基因”SIRT6能通過(guò)NCOA2去乙?；せ頟PARα以調(diào)節(jié)肝臟β-氧化，促進(jìn)肝臟中脂肪的消耗。這些發(fā)現(xiàn)為脂肪肝及相關(guān)疾病新療法提供了研究基礎(chǔ)。

相關(guān)論文：

[1] Naiman S. et al. SIRT6 Promotes Hepatic Beta-Oxidation via Activation of PPARa. Cell Reports (2019).

[2] Gertler A.A. et al. SIRT6, a protein with many faces. Biogerontology (2013).

參考資料：

1# Longevity protein SIRT6 also protects against fatty liver and fatty liver disease