膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是最為侵襲性的最為常見(jiàn)的腦癌形式。由患者自身的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤培育而成的實(shí)驗(yàn)室大腦類器官可能為如何最好地治療它提供了答案。在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤類器官可能可以作為有效的模型來(lái)快速地測(cè)試個(gè)性化治療策略。相關(guān)研究結(jié)果于2019年10月26日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Genomic Relationships, Novel Loci, and Pleiotropic Mechanisms across Eight Psychiatric Disorders”。

圖片來(lái)自Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.11.036。

多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）仍然是所有腦癌中最難研究和治療的，這主要是由于這種腫瘤的異質(zhì)性。事實(shí)證明，外科手術(shù)、放療和化療等治療方法以及更新的個(gè)性化細(xì)胞療法可減緩腫瘤生長(zhǎng)并使得患者在一段時(shí)間內(nèi)保持無(wú)病狀態(tài)，但是，治愈仍然是很難的。

論文共同通訊作者、賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)教授Hongjun Song博士說(shuō)，“盡管我們?cè)谀z質(zhì)母細(xì)胞瘤研究方面取得了長(zhǎng)足進(jìn)步，但是臨床前和臨床挑戰(zhàn)仍然存在著，這使得我們無(wú)法接近更有效的治療方法。其中的一種障礙是重現(xiàn)這種腫瘤的能力，這樣不僅可以更好地理解它的復(fù)雜特征，而且還可以確定術(shù)后哪些療法可以更及時(shí)地對(duì)抗它。”

其他的論文共同通訊作者為賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)教授Guo-li Ming博士和賓夕法尼亞大學(xué)艾布拉姆森癌癥中心GBM轉(zhuǎn)化中心主任、神經(jīng)外科教授Donald O'Rourke博士。

比如，實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的大腦類器官由人多能性干細(xì)胞或患者組織培育而成，其大小不大于豌豆，可以重現(xiàn)重要的遺傳組成、腦細(xì)胞類型的異質(zhì)性和結(jié)構(gòu)。這種模型使得人們能夠重現(xiàn)患者患病大腦的關(guān)鍵特征，以幫助更清晰地描繪出所患的癌癥，并允許探索出最好的方法來(lái)攻擊它。

使得類器官在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中如此吸引人的原因是維持細(xì)胞類型和遺傳異質(zhì)性的時(shí)機(jī)和能力。盡管現(xiàn)有的體外模型增加了科學(xué)家們對(duì)癌癥背后生物學(xué)機(jī)制的理解，但它們?nèi)跃哂芯窒扌?。與其他模型需要更多時(shí)間來(lái)顯示基因表達(dá)和其他更能代表腫瘤的組織學(xué)特征不同的是，這些研究人員開(kāi)發(fā)出的腦瘤類器官更快地生長(zhǎng)。這很重要，這是因?yàn)楫?dāng)前的治療方案通常在外科手術(shù)后一個(gè)月開(kāi)始，因此盡早制定治療路線圖會(huì)更加有利。

在這項(xiàng)新研究中，這些研究人員從52名患者中取出了新鮮的腫瘤樣本，以便在實(shí)驗(yàn)室中“培養(yǎng)出”相應(yīng)的腫瘤類器官。在兩周內(nèi)，產(chǎn)生膠質(zhì)母細(xì)胞瘤類器官的總成功率為91.4％，其中66.7％的腫瘤顯示出IDH1突變，75％的復(fù)發(fā)性腫瘤顯示出IDH1突變。這些膠質(zhì)母細(xì)胞瘤類器官也可以在生物庫(kù)中存儲(chǔ)，以便用于以后的分析。

這些研究人員還在12名患者中進(jìn)行了遺傳、組織學(xué)和分子分析，以便確定這些新的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤類器官在很大程度上保留了患者原發(fā)性腫瘤的特征。他們將8例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤類器官樣本成功地移植到成年小鼠的大腦中，它們的大腦顯示出癌細(xì)胞的快速侵襲性浸潤(rùn)，并且在三個(gè)月后維持關(guān)鍵的突變基因表達(dá)。重要的是，在小鼠模型中觀察到了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的一種主要特征---腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)到周圍的大腦組織中。

為了模擬手術(shù)后的治療方法，這些研究人員對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤類器官進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)治療和靶向治療，包括來(lái)自臨床試驗(yàn)的藥物和嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞（CAR-T）免疫療法。對(duì)于每種療法，他們發(fā)現(xiàn)這些類器官對(duì)治療作出的反應(yīng)是不同的，而且治療的有效性與患者腫瘤中的基因突變相關(guān)。這種模型為基于患者腫瘤對(duì)不同藥物反應(yīng)進(jìn)行個(gè)體化治療的未來(lái)臨床試驗(yàn)提供了可能性。

值得注意的是，這些研究人員在經(jīng)過(guò)CAR-T細(xì)胞處理的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤類器官中觀察到了益處，其中CAR-T細(xì)胞療法已在正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中用于靶向EGFRvIII突變（這種疾病的一種驅(qū)動(dòng)因素）。在6例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤類器官樣本中，它們對(duì)攜帶EGFRvIII突變的患者膠質(zhì)母細(xì)胞瘤類器官表現(xiàn)出特效：CAR-T細(xì)胞發(fā)生增殖，表達(dá)EGFRvIII的細(xì)胞在減少。

O'Rourke說(shuō)，“這些結(jié)果凸顯了采用個(gè)性化方法測(cè)試和治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的潛力。最終目標(biāo)是在未來(lái)的研究工作中，我們可能研究患者的腫瘤類器官并且實(shí)時(shí)地測(cè)試哪種CAR-T細(xì)胞最好地抵抗這些患者所患的腫瘤。短期目標(biāo)是鑒于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的異質(zhì)性，通過(guò)更準(zhǔn)確地確定突變和選擇適合于每種突變的靶向療法，對(duì)各種治療方案進(jìn)行體外測(cè)試也可能有助于優(yōu)化臨床試驗(yàn)中的患者招募。”

參考文獻(xiàn)：

1.Fadi Jacob et al. A Patient-Derived Glioblastoma Organoid Model and Biobank Recapitulates Inter- and Intra-tumoral Heterogeneity. Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.11.036.

2.Brain tumor organoids may be key to time-sensitive treatments for glioblastomas

https://medicalxpress.com/news/2019-12-brain-tumor-organoids-key-time-sensitive.html

原標(biāo)題：Cell：人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤類器官可重現(xiàn)腫瘤特征，并可用于評(píng)價(jià)藥物和CAR-T細(xì)胞的療效