流行病學(xué)跡象表明，長(zhǎng)期服用他汀類藥物的人，往往很少患有侵襲性癌癥。在美國，每天有超過3500萬人服用這類藥物來降低血液膽固醇水平。美國約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在對(duì)人體細(xì)胞進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)越來越多的證據(jù)證明這種無處不在的藥物可能殺死癌細(xì)胞，并揭示了它們?nèi)绾伟l(fā)揮作用的線索。這項(xiàng)新研究的結(jié)果發(fā)表在的《PNAS》上。

https://doi.org/10.1073/pnas.1917938117

Devreotes教授及其團(tuán)隊(duì)通過對(duì)FDA批準(zhǔn)的約2500種藥物的無偏篩選開始了這項(xiàng)新研究，目的是查看哪種藥物對(duì)經(jīng)基因改造的癌癥基因PTEN突變的細(xì)胞殺滅率最高，該基因編碼抑制腫瘤生長(zhǎng)的酶。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在成千上萬種藥物中，他汀類藥物，尤其是匹伐他汀，成為殺滅癌癥能力的最高競(jìng)爭(zhēng)者。

然后，研究人員研究了他汀類藥物可能影響的分子途徑，他汀類藥物除了可以阻斷產(chǎn)生膽固醇的肝酶之外，還可以阻止小分子香葉基香葉基焦磷酸（GGPP）的產(chǎn)生，該小分子負(fù)責(zé)將細(xì)胞蛋白連接至細(xì)胞膜。當(dāng)研究人員將匹伐他汀和GGPP加入具有PTEN突變的人類癌細(xì)胞中時(shí)，發(fā)現(xiàn)GGPP阻止了他汀的殺傷作用并且癌細(xì)胞得以存活，這表明GGPP可能是癌細(xì)胞存活的關(guān)鍵因素。

香葉酰香葉?；恼{(diào)節(jié)介導(dǎo)了匹伐他汀的細(xì)胞毒性作用

接下來，在顯微鏡下觀察經(jīng)改造缺乏制造GGPP酶的細(xì)胞，研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)細(xì)胞開始死亡時(shí)就停止了移動(dòng)。正常情況下，癌細(xì)胞是一堆移動(dòng)的能量，需要消耗大量營養(yǎng)物質(zhì)來維持其不受控制的生長(zhǎng)。研究人員懷疑靜止的癌細(xì)胞“餓死了”，于是通過在細(xì)胞環(huán)境中的蛋白質(zhì)上添加熒光標(biāo)記來測(cè)量他汀類藥物處理過的細(xì)胞的攝入量。無論是否添加他汀類藥物，正常細(xì)胞都帶有熒光標(biāo)記，表明它們從周圍環(huán)境中攝取蛋白質(zhì)；但是，具有PTEN突變的癌細(xì)胞在添加他汀類藥物后，幾乎不吸收任何發(fā)光蛋白，他汀類藥物治療的癌細(xì)胞無法吸收蛋白質(zhì)，從而導(dǎo)致其饑餓。

匹伐他汀引起大胞飲缺陷會(huì)導(dǎo)致PTEN−/−細(xì)胞的蛋白質(zhì)和氨基酸饑餓

研究人員說，這些發(fā)現(xiàn)增加了先前研究的證據(jù)，他汀類藥物在對(duì)抗某些形式的癌癥方面可能是有價(jià)值的，該團(tuán)隊(duì)下一步計(jì)劃是研究他汀類藥物對(duì)癌癥患者和阻斷GGPP的化合物的影響。

參考資料：

[1] Statin-induced GGPP depletion blocks macropinocytosis and starves cells with oncogenic defects

[2] Statins starve cancer cells to death

原標(biāo)題：PNAS：他汀類藥物使癌細(xì)胞無法吸收蛋白而“餓死”