NASH（Nonalcoholic Steatohepatitis，非酒精性脂肪性肝炎）由于無藥可治，市場潛力大，成為了是近年來國內(nèi)外研發(fā)熱點。不少企業(yè)認為NASH會是下一個重磅炸彈所產(chǎn)生的治療領(lǐng)域，吉利德等跨國藥企斥巨資押注，國內(nèi)也有歌禮、澤璟、拓臻生物等陸續(xù)跟進。然而最早出線的卻是印度藥企Zydus Cadila。這一市場未來競爭格局如何？目前進展又怎樣了？

2020年3月6日，印度前十大藥企Zydus Cadila公司宣布，印度藥物管理局(DCGI)已批準其PPARα/γ雙重激動劑saroglitazar magnesium上市，治療非肝硬化性非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者，這是世界上第一款獲批治療非肝硬化性NASH的藥物。

在過去的20年里，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的發(fā)病數(shù)已翻倍，現(xiàn)已成為西方國家中最為常見的肝臟疾病。在美國，NAFLD的發(fā)病率約占總?cè)丝诘?0-46%，其中約10-30%的患者會發(fā)展成為NASH。目前，NASH相關(guān)的肝硬化是美國肝移植的第三大常見原因，預(yù)計在2020年將成為主要原因。而我國缺乏全國人口的流行病學調(diào)查，根據(jù)不同地區(qū)的情況顯示患病率也在25%到30%之間。

由于無藥可治、市場潛力巨大，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）已經(jīng)成為近年來國內(nèi)外藥企的研發(fā)熱點。國外企業(yè)如吉利德等在NASH上進行了長期的布局，但屢屢遭受打擊。而國內(nèi)企業(yè)如歌禮、澤璟、拓臻生物等也都在陸續(xù)跟進。

綜合來看，目前關(guān)于NASH的布局主要有以下幾種類型：

1. 影響脂代謝的藥物

影響脂代謝的藥物開發(fā)目標主要是抑制脂肪生成，特別是抑制膽汁酸路徑。

常見的藥物包括FXR配體，如奧貝膽酸（OCA），其可阻礙法尼酯X受體的活化，進而減少脂肪的從頭合成。

2019年2月， Intercept公司宣布旗下的FXR激動劑——奧貝膽酸（OCA）針對2~3級肝纖維化NASH患者的三期臨床試驗的中期分析取得陽性結(jié)果。肝纖維化程度至少改善1級且NASH沒有惡化的患者比例在高劑量組（25mg/d）達到統(tǒng)計學顯著意義。NAS評分(主要是對肝臟的脂肪變性、小葉炎癥和肝細胞氣球樣變3項組織學特征進行的評分)改善且纖維化程度沒有惡化的患者比例雖未達到統(tǒng)計學顯著意義，但有改善趨勢。

然而奧貝膽酸在亞洲人群的不良反應(yīng)較高成為其能否在中國上市的一大疑點。在日本進行的二期臨床試驗結(jié)果顯示，10mg、20mg治療組均未達到治療終點，只有40mg治療組與安慰劑組產(chǎn)生統(tǒng)計學差異。

2017年底在奧貝膽酸批準治療原發(fā)性膽汁肝硬化（PBC）期間死亡人數(shù)已經(jīng)增加至63人，雖然難以評估奧貝膽酸治療PBC的風險，但奧貝膽酸的說明書在2018年初還是被FDA加上了黑框警告。值得注意的是，奧貝膽酸在PBC的應(yīng)用不過是5mg，最多10mg，但NASH的劑量日本臨床試驗要40mg才有顯著差異，已經(jīng)超過了安全性范圍。

2017年9月21日，F(xiàn)DA發(fā)布藥品安全通訊，警告稱一些中重度肝功能減退的患者未按正常劑量服用奧貝膽酸片，導致嚴重肝損傷和死亡風險增高。這些患者主要是過量用藥，尤其是服藥頻次超過了說明書的規(guī)定。

在Ocaliva獲批上市的13個月內(nèi)，F(xiàn)DA通過自己的不良事件報告系統(tǒng)已經(jīng)收到藥物相關(guān)的19例死亡報告和11例嚴重肝損傷報告。在19例死亡患者中，8例提供了死亡原因，其中7例是因為PBC病情惡化，1例是因為心血管原因。FDA還指出，一些輕度PBC患者如果未按照正確劑量使用藥物，也會導致病情加重。

胰島素抵抗發(fā)生時，可使用胰島素增敏劑。最常用的胰島素增敏劑是吡格列酮。

促進脂肪降解的藥物包括PPAR激動劑只剩下藥理相對簡單的過氧化物酶體增殖物活化受體（PPAR）α/β激動劑Elafibranor在堅守外，其余藥品基本失敗。實際上Elafibranor在NASHⅡ期臨床數(shù)據(jù)也并非非常樂觀，但仍挺進三期，其結(jié)果將在近期公布。2018年，我國拓瑧生物與 Genfit 簽訂了合作協(xié)議，獲得了后者在研新藥 PPARα/δ 雙重激動劑Elafibranor在 NASH 和 PBC 等適應(yīng)癥的大中華區(qū)獨家開發(fā)、注冊和商業(yè)化權(quán)益。

2020年3月，Zydus Cadila公司宣布，印度藥物管理局（DCGI）已批準其PPARα/γ雙重激動劑saroglitazar magnesium上市，治療非肝硬化性非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者。

Saroglitazar magnesium同時具有調(diào)節(jié)PPARα和PPARγ活性的功能。PPARα/γ是調(diào)控機體新陳代謝方面的重要轉(zhuǎn)錄因子，在脂肪代謝和胰島素抗性方面都有重要作用。此前的非臨床數(shù)據(jù)表明，與單純的PPARα或PPARγ激動劑相比，saroglitazar magnesium獨特的雙重作用機制對疾病的治療效果更加顯著。該藥物于2013年9月在印度獲批上市，治療非他汀類藥物無法控制的2型糖尿病患者的糖尿病血脂異常和高甘油三酯血癥。2020年1月，該藥物獲得適應(yīng)癥擴大至2型糖尿病患者的治療的批準。

saroglitazar magnesium物曾在美國進行的一項2期臨床研究中接受檢驗，該研究名為EVIDENCES IV，是一項隨機，雙盲，含安慰劑對照組的研究，共有106名患者參與。該試驗的主要研究終點是在第16周時，與安慰劑組相比，接受saroglitazar magnesium治療患者的肝臟丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平較基線時的變化。試驗的次要終點包括通過無創(chuàng)核磁共振質(zhì)子密度脂肪分數(shù)（MRI-PDFF）測量的肝脂肪含量變化等多項指標。試驗結(jié)果表明，與安慰劑組相比，saroglitazar magnesium使患者的ALT水平下降了44.39%。此外，通過MRI-PDFF定量評估患者的肝脂肪含量也達到了統(tǒng)計學意義上的顯著降低。

除上述已獲批的適應(yīng)癥之外，saroglitazar magnesium目前尚有多項臨床試驗處于進行中，其中包括了4項II期臨床及1項III期臨床，適應(yīng)癥涉及到非酒精性脂肪性肝炎、患有非酒精性脂肪性肝炎的肝移植患者、原發(fā)性膽汁性肝硬化、患有多囊卵巢綜合征的非酒精性脂肪肝女性患者。

國內(nèi)已經(jīng)有多家企業(yè)布局PPAR激動劑。除了上文所提到的拓瑧生物，眾生藥業(yè)子公司眾生睿創(chuàng)用于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）治療的新藥ZSP0678片已進入I 期臨床試驗階段，該藥物為PPARα/δ 雙重激動劑。目前，ZSP0678片已經(jīng)完成了4 個劑量組的單次健康人給藥，I 期臨床穩(wěn)步推進。

澤璟制藥旗下的在研產(chǎn)品PPAR α/γ 雙重激動劑ZG0588目前處于臨床前研究階段，預(yù)計將于今年申請IND。

Gemcabene是肝臟靶向并作用于肝臟抑制載脂蛋白C-III(apoC-III)的蛋白質(zhì),以及作用于肝臟抑制乙酰輔酶A羧化酶(ACC)。Gemcabene阻止肝臟甘油三酯和膽固醇的產(chǎn)生。2019年，雙鷺藥業(yè)與GEMP簽署項目許可和合作協(xié)議。GEMP獨家授權(quán)雙鷺藥業(yè)其降脂產(chǎn)品Gemcabene在中國市場（中國大陸和港澳臺）的所有相關(guān)權(quán)益。本次交易所付款項包括預(yù)付款250萬美元，開發(fā)里程碑費用共計600萬美元，及上市后銷售里程碑費用及銷售提成。

ThRbeta激動劑也是近期國內(nèi)企業(yè)研發(fā)重點關(guān)注的熱點，如EASL 2018年會上呈報的一項2期試驗數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑組相比，口服活性高選擇性甲狀腺激素受體β激動劑MGL-3196治療12周，可顯著降低非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的肝臟脂肪含量，此臨床數(shù)據(jù)結(jié)果顯示MGL-3196的對肝臟脂肪消除的療效較奧貝膽酸的治療結(jié)果要好，但其臨床試驗設(shè)計并不是完全按金標準設(shè)計的，ThRbeta激動劑的療效仍待臨床III期結(jié)果。

拓臻生物也開發(fā)了一個ThRbeta激動劑。根據(jù)拓臻生物官網(wǎng)，甲狀腺激素可調(diào)節(jié)包括肝臟在內(nèi)的多種組織中的血漿膽固醇、甘油三酯及脂質(zhì)的代謝。選擇性激活肝臟中的甲狀腺激素受體將有望調(diào)節(jié)與NASH相關(guān)的脂質(zhì)代謝失調(diào)。肝臟脂肪變性的減輕有可能顯著改善NASH，因為它消除了炎癥的關(guān)鍵驅(qū)動因素。拓臻生物正在尋求一種新的治療方法，以選擇性激活肝臟中的THR-β。

2020年2月，歌禮制藥也宣布，其內(nèi)部研發(fā)的治療非酒精性脂肪性肝炎（Non-alcoholic Steatohepatitis，簡稱NASH）1類創(chuàng)新藥ASC41臨床試驗申請獲國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）受理。ASC41也是一款口服甲狀腺激素β受體激動劑（THR-beta agonist）。

2. 抗氧化抗炎

針對炎癥及氧化應(yīng)激的藥物包括抗氧化劑如維生素E，屬于已上市藥品的擴充適應(yīng)癥研究。

ASK-1（細胞凋亡信號調(diào)節(jié)激酶），可以激活JNK、P38等關(guān)鍵調(diào)節(jié)蛋白誘發(fā)炎癥和纖維化。雖然臨床前模型中能抑制p38、JNK通路活性、改善組織纖維化，但在Ⅱ期臨床中表現(xiàn)欠佳，在腎纖維化、肺動脈高血壓試驗中基本失敗。相對于安全性，NASH更關(guān)注療效，奧貝膽酸盡管副作用不小但能比安慰劑翻倍改善一級纖維化患者，就足以讓FDA批準其未來用于NASH引起的纖維化。

3. 抗肝纖維化

NASH最后一條通路是抑制枯否細胞炎性因子的釋放，目前該通道在趨化因子CCR2/5拮抗劑Cenicriviroc已進入Ⅲ期臨床，由位于美國的加州的Tobira Therapeutics開發(fā)，該公司是愛爾蘭制藥巨頭艾爾健(Allergan)的全資子公司。

CCR2/5在Kupffer細胞、肝星狀細胞、單核細胞和巨噬細胞上表達，并且當被激活時，促進這些細胞向肝臟的募集，誘導炎癥和纖維發(fā)生。Cenicriviroc通過抑制CCR2和CCR5從而減輕炎性反應(yīng)從而起到抑制肝纖維化的作用。

Cenicriviroc 最早是由Tobira 公司開發(fā)的，在Ⅱ期臨床試驗未達到終點消息報道后，股價大跌，但后來對數(shù)據(jù)進行再分析后發(fā)現(xiàn)對治療慢性肝病的纖維化有作用后，又有了戲劇性的反轉(zhuǎn)，公司以17億美金被艾爾健收購。目前該產(chǎn)品Cenicriviroc也進入三期臨床階段，選取的臨床終點為肝纖維化程度至少改善1級且NASH沒有惡化的患者比例。2018年艾爾健公布了Cenicriviroc 2B臨床試驗2年期的追蹤結(jié)果，顯示對比安慰劑，Cenicriviroc組有著更高的肝纖維化程度至少改善1級比率(39% vs. 29%)，但此結(jié)果依然遠遜于OCA的2期臨床中同一終點的表現(xiàn)。

業(yè)界預(yù)估Cenicriviroc最快2022年上市。

NASH是少數(shù)沒有任何標準療法的常見病之一，這也是工業(yè)界愿意進行巨額投資的唯一原因。在這么多點機理同時攻克的背景下，未必會像AD那樣全軍覆滅。

目前開發(fā)NASH的國內(nèi)生物技術(shù)企業(yè)在20家左右。最常見的靶點是FXR、PPAR、ASK-1和GLP-1。但隨著AS-K1的Emricasan（II期失?。elonsertib（III期失?。?，預(yù)計曾布局ASK-1的企業(yè)如微芯生物（CS17919）、拓臻生物等企業(yè)有可能也兇多吉少了。

原標題：400億美元市場排位戰(zhàn)：首家“黑馬”已出線，吉利德重金押注，歌禮、澤璟等明星公司跟進，現(xiàn)狀如何？