自從以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑成為癌癥治療的生力軍以來，研發(fā)人員一直在尋找新一代免疫檢查點(diǎn)抑制劑與PD-1/PD-L1聯(lián)手，提高癌癥免疫療法的效果。近來名為TIGIT的免疫檢查點(diǎn)蛋白成為癌癥免疫療法研發(fā)領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。在上周結(jié)束的美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上，羅氏（Roche）公布了它開發(fā)的TIGIT單克隆抗體tiragolumab的2期臨床試驗(yàn)結(jié)果，吸引了不少參會者的目光。而近日，吉利德科學(xué)（Gilead Sciences）公司與Arcus Biosciences公司達(dá)成數(shù)十億美元的研發(fā)合作，其中一個合作研發(fā)項目就是名為AB154的抗TIGIT抗體。

那么TIGIT到底是什么？為什么在眾多免疫檢查點(diǎn)蛋白中它能夠脫穎而出，成為業(yè)界關(guān)注的熱點(diǎn)？目前TIGIT研發(fā)管線中又有哪些在研療法？今天藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊將結(jié)合公開資料，介紹這一新興癌癥免疫療法靶點(diǎn)。

TIGIT是什么？

TIGIT的全稱是T細(xì)胞免疫球蛋白和ITIM結(jié)構(gòu)域蛋白（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains）。它是一種抑制性受體，在多種類型的T細(xì)胞表面表達(dá)。T細(xì)胞表面表達(dá)著許多種不同的激活性受體和抑制性受體，這些受體經(jīng)常兩兩配對，對T細(xì)胞的活性進(jìn)行微調(diào)。TIGIT和激活性受體CD226是一對，它們的共同配體是PVR（CD155）。TIGIT通過與CD226競爭和PVR的結(jié)合，擾亂CD226的激活等機(jī)制，抑制T細(xì)胞的激活。TIGIT在多種癌癥類型的腫瘤浸潤T細(xì)胞中高度表達(dá)。

目前研發(fā)管線中的檢查點(diǎn)蛋白靶點(diǎn)有很多，包括OX40、TIM-3、LAG-3等等，那么為什么TIGIT成為業(yè)界關(guān)注的熱點(diǎn)？今年年初羅氏宣布將TIGIT抗體tiragolumab推入3期臨床開發(fā)階段，顯示了該公司對這一在研療法的信心。而在ASCO年會期間，該公司的高管也介紹了聚焦于TIGIT開發(fā)下一代免疫檢查點(diǎn)抑制劑的原因。

羅氏為什么選擇TIGIT？

羅氏的選擇還要從對免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用機(jī)制談起。提到免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用機(jī)制，了解癌癥免疫療法的讀者可能并不陌生。過去的理論認(rèn)為，腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的PD-L1蛋白，通過與T細(xì)胞表面表達(dá)的PD-1受體的結(jié)合，抑制T細(xì)胞的激活并且導(dǎo)致T細(xì)胞的耗竭。通過使用PD-1/PD-L1抗體阻斷這一相互作用，可以讓T細(xì)胞重新煥發(fā)青春。

而最新研究表明，除了在腫瘤中起作用以外，免疫檢查點(diǎn)在生成成熟T細(xì)胞的過程中也起到重要作用。在淋巴結(jié)等淋巴組織中，初始T細(xì)胞（naïve T cell）在抗原呈遞細(xì)胞的刺激下，復(fù)制并活化成為效應(yīng)T細(xì)胞。PD-L1在這一過程中也起到調(diào)控作用。免疫檢查點(diǎn)抑制劑能夠提高記憶T細(xì)胞（memory T cells）的生成數(shù)目。而這些細(xì)胞具有干細(xì)胞的特征，它們不但可以不斷增殖，而且是分化為效應(yīng)T細(xì)胞的主力。

而進(jìn)一步研究表明，PD-1和TIGIT在這些具有干細(xì)胞特征的記憶T細(xì)胞中都有表達(dá)。而像LAG-3，TIM-3等其它檢查點(diǎn)蛋白并沒有在這些細(xì)胞中表達(dá)。因此，羅氏認(rèn)為，同時靶向PD-L1和TIGIT，在逆轉(zhuǎn)傳統(tǒng)的T細(xì)胞耗竭以外，還可以增加具有干細(xì)胞特征的記憶T細(xì)胞的數(shù)目。從而產(chǎn)生更多的效應(yīng)T細(xì)胞，達(dá)到更好的殺傷腫瘤的效果。

而且，靶向TIGIT的抗體還可能具有其它調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的效果。我們知道，抑制T細(xì)胞活性的因素不只是免疫檢查點(diǎn)蛋白。腫瘤微環(huán)境中還有很多其它的免疫抑制因素，包括具有免疫抑制能力的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）和髓系細(xì)胞。與TIGIT相結(jié)合的抗體的完整Fc端可能通過與FcγR受體的結(jié)合，刺激髓系細(xì)胞釋放促炎性因子，以及抑制Treg功能，從而更好地發(fā)揮T效應(yīng)細(xì)胞的作用。

Tiragolumab與PD-L1抑制劑Tecentriq聯(lián)用的臨床試驗(yàn)結(jié)果

在ASCO年會上，羅氏報告了TIGIT抗體tiragolumab與PD-L1抑制劑聯(lián)用，治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者（NSCLC）的2期臨床試驗(yàn)結(jié)果。試驗(yàn)結(jié)果表明，在中位隨訪時間為10.9個月時，這一組合療法在PD-L1陽性（TPS>1%）NSCLC患者中達(dá)到37%的客觀緩解率（ORR），優(yōu)于安慰劑與Tecentriq的組合（21%）。而在PD-L1高表達(dá)的亞組（TPS>50%）中，這一組合的效果更佳，ORR達(dá)到66%。

無進(jìn)展生存期（PFS）數(shù)據(jù)也表現(xiàn)出類似的趨勢，中位隨訪時間為10.9個月時，接受組合療法的患者中，PD-L1陽性患者的PFS為5.55個月，而PD-L1高表達(dá)患者的中位PFS尚未達(dá)到。

羅氏已經(jīng)啟動3期臨床試驗(yàn)，在PD-L1高表達(dá)的NSCLC患者中驗(yàn)證在2期臨床研究中觀察到的結(jié)果，而且該公司已經(jīng)啟動了多項臨床試驗(yàn)，探索tiragolumab在治療胰腺癌、宮頸癌、尿路上皮癌等其它癌癥類型方面的效果。

TIGIT研發(fā)管線一覽

除了羅氏的tiragolumab以外，默沙東（MSD）公司開發(fā)的TIGIT抗體MK-7694目前也已經(jīng)進(jìn)入2期臨床試驗(yàn)，治療的患者包括NSCLC和黑色素瘤患者。吉利德科學(xué)/Arcus Biosciences聯(lián)合開發(fā)的AB154也在2期臨床試驗(yàn)中與其它免疫療法聯(lián)用，治療NSCLC患者。目前這些試驗(yàn)數(shù)據(jù)尚未公布。

在中國，也有多家生物醫(yī)藥和技術(shù)公司投入TIGIT抗體的研發(fā)。百濟(jì)神州在研TIGIT單克隆抗體BGB-A1217已在中國和澳大利亞啟動一項1期臨床試驗(yàn)，檢驗(yàn)BGB-A1217聯(lián)合替雷利珠單抗用于治療晚期實(shí)體瘤患者的的安全性、耐受性、以及初步抗腫瘤活性。信達(dá)生物的TIGIT抗體IBI-939也已經(jīng)獲得中國國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，在中國開展1期臨床試驗(yàn)。其它公布研發(fā)信息的公司還包括復(fù)宏漢霖、君實(shí)生物和思坦維生物等。

我們期待羅氏在靶向TIGIT療法方面的研究成果能夠在更多的研究中得到證實(shí)，為PD-1/PD-L1抑制劑帶來一個“好幫手”，造福更多癌癥患者。