有跡象表明，F(xiàn)DA在對(duì)簽發(fā)緊急使用授權(quán)（EUA），允許在早期廣泛配置COVID-19疫苗的想法顯示出冷淡。相反，F(xiàn)DA可能正在探索，通過(guò)擴(kuò)展使用權(quán)（expanded access）途徑批準(zhǔn)COVID-19疫苗早期應(yīng)用的想法。擴(kuò)展使用權(quán)通常用于在研藥物，范圍更有限。

幾周前，F(xiàn)DA更多關(guān)注防止未經(jīng)證實(shí)的疫苗可能會(huì)過(guò)早推出；而現(xiàn)在擔(dān)心的是，疫苗的早期緊急使用授權(quán)，可能會(huì)浪費(fèi)掉確定各種疫苗效果，以及哪些疫苗對(duì)哪些人最有效的機(jī)會(huì)。在以虛擬方式召開(kāi)的咨詢(xún)委員會(huì)會(huì)議上，F(xiàn)DA的疫苗研究和審查辦公室主任Marion Gruber博士將這個(gè)問(wèn)題擺到了桌面上。

她表示，擔(dān)心在緊急使用授權(quán)下使用疫苗，會(huì)干擾正在進(jìn)行的試驗(yàn)中對(duì)安全性和有效性的長(zhǎng)期評(píng)估，甚至有可能危及產(chǎn)品的批準(zhǔn)。不僅可能影響到第一個(gè)疫苗，甚至可能影響到后續(xù)疫苗。

咨詢(xún)委員會(huì)代理主席、來(lái)自密西根大學(xué)的Arnold Monto醫(yī)生，擁有數(shù)十年研究疫苗療效的經(jīng)驗(yàn)。Monto醫(yī)生在討論中表示，獲得EUA的COVID-19疫苗的生產(chǎn)商，可能無(wú)法產(chǎn)生足夠的額外數(shù)據(jù)來(lái)成功申請(qǐng)正式許可。

可能引起倫理問(wèn)題

EUA可能會(huì)引起棘手的倫理問(wèn)題。一旦授予疫苗EUA，被隨機(jī)分配到其臨床試驗(yàn)中接受安慰劑者，必須被告知并提供疫苗。因此，對(duì)照組中的接受安慰劑者接種疫苗，會(huì)失去與對(duì)照組中的接受安慰劑的受試者對(duì)照的機(jī)會(huì)。

輝瑞公司與合作方BioNTech，預(yù)期將在11月中旬的某個(gè)時(shí)候首先申請(qǐng)緊急使用授權(quán)，這兩家公司已表示，計(jì)劃揭盲，并為安慰劑組中的患者提供疫苗。在試驗(yàn)被置盲的情況下，受試者往往不知道是否接種疫苗或安慰劑。

將這些試驗(yàn)提前揭盲，實(shí)際上違背了FDA的建議。FDA正在敦促疫苗生產(chǎn)商盡可能長(zhǎng)時(shí)間將試驗(yàn)置盲，以便能夠采集盡可能多的數(shù)據(jù)。

EUA可能會(huì)引發(fā)另一個(gè)相關(guān)問(wèn)題，是參與臨床試驗(yàn)者可能會(huì)選擇退出，同時(shí)尋求接種授權(quán)EUA的疫苗。尤其是如果這些群體屬于高風(fēng)險(xiǎn)群體時(shí)，在開(kāi)始提供疫苗時(shí)，往往會(huì)優(yōu)先供應(yīng)。由于受試者可能不情愿冒險(xiǎn)接受安慰劑，其它COVID-19疫苗的疫苗試驗(yàn)招募也可能會(huì)放緩。

“次要終點(diǎn)”，不容忽視

試驗(yàn)的設(shè)計(jì)，是為了快速回答COVID-19疫苗是否可以預(yù)防出現(xiàn)癥狀的COVID-19感染，如果試驗(yàn)過(guò)早終止，可能無(wú)法回答其它的重要問(wèn)題。對(duì)于大多數(shù)的疫苗試驗(yàn)來(lái)說(shuō)，“主要終點(diǎn)”是顯示至少能預(yù)防50%的接種者出現(xiàn)COVID-19疾病癥狀。但試驗(yàn)的“次要終點(diǎn)”也不可忽視。次要終點(diǎn)包括疫苗是否能減少?lài)?yán)重的COVID-19病例數(shù)量，以及在諸如老年人或其它亞群中作用如何。一些專(zhuān)家警告說(shuō)，在達(dá)到其主要終點(diǎn)后就結(jié)束的試驗(yàn)，這些信息將會(huì)留下空白。

來(lái)自疾病控制和預(yù)防中心（CDC）的流行病學(xué)家Stephanie Schrag博士在會(huì)上發(fā)言表示，對(duì)一些次要終點(diǎn)的信息了解可能有限，在某些情況下甚至?xí)](méi)有信息。在EUA情況下，有可能發(fā)生這樣的情況，因?yàn)榕c主要終點(diǎn)相比，很多次要終點(diǎn)需要更長(zhǎng)的時(shí)間來(lái)累積相關(guān)事件。

FDA前首席科學(xué)家Jesse Goodman醫(yī)生對(duì)FDA的擔(dān)憂(yōu)表示認(rèn)可。他表示，這些疫苗的效果如何，作用時(shí)間有多長(zhǎng)，哪種疫苗對(duì)哪部分人群最有效，如果這些結(jié)果由隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)產(chǎn)生，答案會(huì)更加清晰。

擴(kuò)展使用，并不簡(jiǎn)單

采用擴(kuò)展使用而不是緊急使用授權(quán)，將是一個(gè)更為繁瑣的過(guò)程，還會(huì)造成一些挑戰(zhàn)。需要接種疫苗者，必須簽署知情同意書(shū)，需要在疫苗接種過(guò)程中討論風(fēng)險(xiǎn)-獲益；還必須采集接受疫苗接種者的安全數(shù)據(jù)。但在今年7月，Goodman醫(yī)生發(fā)表于JAMA上的一篇聯(lián)名撰寫(xiě)的評(píng)論中，實(shí)際上建議將擴(kuò)展使用作為一種選擇。他當(dāng)時(shí)認(rèn)為，這種途徑可能會(huì)更好地保證臨床試驗(yàn)繼續(xù)進(jìn)行。

FDA的咨詢(xún)委員會(huì)成員似乎與FDA的工作人員一樣，對(duì)要求他們提供指導(dǎo)的問(wèn)題表示擔(dān)憂(yōu)。來(lái)自密西根大學(xué)研究疫苗有效性的傳染病流行病學(xué)助理教授Emily Martin博士，敦促咨詢(xún)委員會(huì)向FDA建議，即便是授予EUA，也不應(yīng)該允許公司提前停止臨床試驗(yàn)。“如果沒(méi)有完善與完整的隨機(jī)試驗(yàn)數(shù)據(jù)，我們將缺乏在這些疫苗使用的許多年中根據(jù)需要監(jiān)測(cè)和調(diào)整疫苗接種策略所需的證據(jù)基礎(chǔ)，如果提前結(jié)束這些試驗(yàn)，將不可挽回地阻礙我們未來(lái)優(yōu)化疫苗有效使用的能力。”Martin博士表示。

Goodman醫(yī)生對(duì)此表示同意，早期的EUA可能會(huì)讓生產(chǎn)商的數(shù)據(jù)太少，無(wú)法說(shuō)服FDA頒布正式許可，盡管他認(rèn)為這并非最可能發(fā)生的情況。“從公共衛(wèi)生的角度來(lái)看，如果我們沒(méi)有得到足夠的信息來(lái)了解如何相互比較相關(guān)疫苗，以及在安全性和有效性方面的表現(xiàn)，我們將不會(huì)了解如何在公共衛(wèi)生背景下使用這些疫苗。”

參考資料：

[1] Nicole Lurie, Joshua M. Sharfstein, Jesse L. Goodman. The Development of COVID-19 Vaccines Safeguards Needed. JAMA. 2020;324(5):439-440. doi:10.1001/jama.2020.12461

[2] Nathaniel Weixel. FDA advisers grapple with COVID vaccine questions. Oct 22, 2020. Retrieved Oct 23, 2020 from https://thehill.com/policy/healthcare/522354-fda-advisors-grapple-with-covid-vaccine-questions

[3]藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì). 權(quán)威機(jī)構(gòu)報(bào)告：FDA與醫(yī)藥商支持讓臨床亟需患者用上試驗(yàn)用藥. Sept 24, 2019. Retrieved Oct 24, 2020 from https://med.sina.com/article_detail_103_2_71953.html