PROTACs全稱為Proteolysis-Targeting Chimeras，即蛋白水解靶向嵌合體，其結(jié)構(gòu)看起來像啞鈴一樣，通過一個(gè)“連接器“（linker）連接“興趣蛋白的配體”以及“E3泛素連接酶的招募配體”。也就是說，PROTACs分子的一端與興趣蛋白（即靶蛋白）結(jié)合，另一端與E3泛素連接酶結(jié)合。而E3泛素連接酶可通過將一種叫做泛素的小蛋白貼在靶蛋白上將其標(biāo)記為缺陷或受損蛋白。之后，細(xì)胞的蛋白粉碎機(jī)（即，蛋白酶體）會(huì)降解被標(biāo)記的靶蛋白。

PROTACs作用方式示意圖（來源：Royal Society of Chemistry）

2019年3月，Nature曾發(fā)文稱，基于PROTACs技術(shù)的蛋白降解劑可能將成為下一類重磅藥物。近兩年，在學(xué)術(shù)領(lǐng)域，與PROTACs相關(guān)的研究成果頻出；在產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域，基于該技術(shù)的藥物研發(fā)儼然已經(jīng)成為新熱門，從初創(chuàng)公司到制藥巨頭，都難掩對(duì)PROTACs的熱情。更值得一提的是，隨著全球首個(gè)基于PROTACs開發(fā)的小分子蛋白降解劑ARV-110披露積極的I期臨床數(shù)據(jù)，業(yè)界對(duì)該技術(shù)臨床轉(zhuǎn)化的信心大大增加。

來源：Royal Society of Chemistry

近日，由PROTACs技術(shù)先驅(qū)耶魯大學(xué)Craig Crews教授和楊森制藥的科學(xué)家Hilmar Weinmann主編的題為“Protein Degradation with New Chemical Modalities: Successful Strategies in Drug Discovery and Chemical Biology”的專著正式發(fā)表。該書共15章節(jié)，359頁，全面概述了該領(lǐng)域領(lǐng)先的科學(xué)家最近的研究進(jìn)展以及該領(lǐng)域目前面臨的一些挑戰(zhàn)。

推薦語中寫道：利用小分子靶向降解蛋白質(zhì)是幾十年來最令人興奮的小分子治療策略之一，也是一個(gè)快速發(fā)展的研究領(lǐng)域。特別是，PROTACs的發(fā)展為解決傳統(tǒng)上難以靶向的蛋白質(zhì)開辟了新的途徑。對(duì)于藥物研發(fā)和化學(xué)生物學(xué)領(lǐng)域的研究人員來說，這本書會(huì)是一本理想的參會(huì)書。

在可免費(fèi)閱讀的第一章中，Craig Crews教授、Hilmar Weinmann以及拜耳的科學(xué)家Philipp M. Cromm回顧了PROTACs的發(fā)展歷程，討論了PROTACs的優(yōu)化，以及該技術(shù)介導(dǎo)的靶向降解能否改變藥物研發(fā)的范式。

文章指出，自2001年第一篇概念驗(yàn)證研究發(fā)表，到2019年P(guān)ROTACs首次進(jìn)入臨床試驗(yàn)，該技術(shù)已經(jīng)發(fā)展為一種化學(xué)生物學(xué)方法和新的治療方式。

在技術(shù)發(fā)展早期，PROTACs的E3鏈接酶結(jié)合基序是肽，導(dǎo)致PROTACs的細(xì)胞通透性有限，降解效果差。而隨著科學(xué)家們開發(fā)出更具藥樣（drug-like）特性的VHL E3連接酶擬肽配體以及對(duì)沙利度胺作用模式的闡明(這類藥物可重定向E3泛素連接酶CRBN，從而使轉(zhuǎn)錄因子IKZF1和IKZF3多聚泛素化，導(dǎo)致IKZF1和IKZF3被蛋白酶體降解)，PROTACs技術(shù)取得了突破性進(jìn)展。這些發(fā)現(xiàn)也為2015年報(bào)道的靶向RIPK2/ERRα12和BRD4的首批藥物樣PROTACs的開發(fā)鋪平了道路。由于這些開創(chuàng)性的研究極大地加速了該領(lǐng)域的發(fā)展，學(xué)術(shù)界和工業(yè)界對(duì)PROTACs誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解的興趣大大增加。從那時(shí)起，許多研究小組就專注于探索這項(xiàng)技術(shù)的優(yōu)勢(shì)、機(jī)會(huì)、局限和弱點(diǎn)。

PROTACs發(fā)展時(shí)間線（來源：Royal Society of Chemistry）

為了將基于PROTACs技術(shù)的蛋白降解劑推向臨床，Crews教授在2013年成立了Arvinas。之后，C4 Therapeutics（2015年）、Kymera Therapeutics（2017年）相繼成立，致力于探索小分子蛋白降解劑的治療潛力。目前，這3家公司均已與多家大型制藥公司達(dá)成合作。而事實(shí)上，無論是與初創(chuàng)公司合作，還是自己設(shè)立蛋白降解部門，幾乎每一家制藥公司都已開始評(píng)估PROTACs技術(shù)，如諾華、阿斯利康、GSK。

目前，項(xiàng)目進(jìn)展最快的是Arvinas。該公司在2019年率先開始了兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)，一項(xiàng)在轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者中調(diào)查靶向雄激素受體（AR）的小分子蛋白降解劑ARV-110，另一項(xiàng)在轉(zhuǎn)移性ER+陽性/HER2陰性乳腺癌患者中調(diào)查靶向雌激素受體（ER）的小分子蛋白降解劑ARV-471。

在靶點(diǎn)選擇方面，除了前文提到的AR、ER、BRD4等靶點(diǎn)，自2001年以來，已有大量的蛋白成為PROTACs領(lǐng)域研究者的選擇。下表按時(shí)間順序，對(duì)大部分已被報(bào)道的PROTACs靶點(diǎn)以及相應(yīng)的E3連接酶進(jìn)行了總結(jié)。

表1 部分通過PROTACs泛素化途徑被成功降解的蛋白質(zhì)

來源：Royal Society of Chemistry

相比傳統(tǒng)的蛋白抑制劑，基于PROTACs的蛋白降解劑有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。比如，對(duì)粘附斑激酶（FAK）來說，PROTACs誘導(dǎo)的靶向降解能夠關(guān)閉FAK的支架功能，這是小分子FAK抑制劑無法實(shí)現(xiàn)的。靶向SMARCA2/4的PROTACs也展示了同樣的優(yōu)勢(shì)，SMARCA2/4是BAF復(fù)合物的一部分，出了名的難靶向。此外，也有研究報(bào)道，Tau降解劑可清除額顳葉癡呆(FTD)患者來源的神經(jīng)元細(xì)胞模型中的累積蛋白，將PROTACs的潛在治療領(lǐng)域擴(kuò)大到了神經(jīng)退行性疾病。這些研究均證明，PROTACs具有擴(kuò)大可靶向蛋白種類的巨大潛力。

到目前為止，蛋白降解劑的研究主要集中在腫瘤領(lǐng)域，并在神經(jīng)退行性疾病、炎癥/免疫學(xué)領(lǐng)域有所發(fā)現(xiàn)。盡管還有很多挑戰(zhàn)和障礙需要克服，但迄今為止取得的初步成功預(yù)示著PROTACs的光明未來。三位作者表示，接下來，PROTACs誘導(dǎo)的蛋白降解將解決哪些突出的難以處理的疾病驅(qū)動(dòng)因素，非常令人期待。

參考資料：

1# Protein Degradation with New Chemical Modalities: Successful Strategies in Drug Discovery and Chemical Biology（來源：Royal Society of Chemistry）