靶向跨越多種組織類型的生物標(biāo)志物，正在成為抗癌療法開發(fā)的一個重要策略?！读~刀-腫瘤學(xué)》最新發(fā)表一項RAF/MEK抑制劑VS-6766（也稱CH5126766）不限癌種治療的1期試驗(yàn)結(jié)果，在攜帶RAS-RAF-MEK通路突變的腫瘤患者中，初步驗(yàn)證了其間歇給藥方案的安全性和抗腫瘤活性。RAS-RAF-MEK通路在許多人類腫瘤中均被激活，并在驅(qū)動增殖、抑制細(xì)胞凋亡等方面起著關(guān)鍵作用。

截圖來源：Lancet Oncology

在2013年6月5日-2019年1月10日期間，試驗(yàn)共納入了58例對目前常規(guī)治療耐藥或所患癌種尚無常規(guī)治療的18歲以上腫瘤患者，至數(shù)據(jù)截止時的中位隨訪時間為2.3個月。

試驗(yàn)的劑量遞增部分，在29例晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者中，評估了三種間歇口服給藥方案：以28天為一個周期，（1）每周3次4.0 mg或3.2 mg，（2）每周兩次4.0 mg，（3）每周兩次4.0 mg，但如果患者出現(xiàn)預(yù)先指定的毒性作用（2級或更嚴(yán)重的腹瀉、皮疹或肌酐磷酸激酶升高），則減量為治療3周、停藥1周。

通過比較安全性，研究人員選擇將每周兩次4.0 mg作為2期試驗(yàn)的推薦劑量。該階段觀察到的劑量限制性毒性包括：接受每周3次4.0 mg的患者中，1例出現(xiàn)3級雙側(cè)視網(wǎng)膜色素上皮脫離；接受每周3次3.2 mg的患者中，2例出現(xiàn)3級皮疹，1例出現(xiàn)3級肌酐磷酸激酶升高。

接下來，在籃子劑量擴(kuò)展階段，針對29例攜帶RAS-RAF-MEK通路突變的晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤和多發(fā)性骨髓瘤患者（包括12例非小細(xì)胞肺癌、5例婦科惡性腫瘤、4例結(jié)直腸癌、1例黑色素瘤和7例多發(fā)性骨髓瘤），評估了每周兩次4.0mg的抗腫瘤毒性。

結(jié)合兩階段數(shù)據(jù)來看，至少接受了一劑研究藥物的患者中，治療相關(guān)的最常見3-4級不良事件為皮疹（11例 [19%]）、肌酐磷酸激酶升高（6例[11%]）、低白蛋白血癥（6例[11%]）和疲勞（4例[7%]）；5例（9%）患者出現(xiàn)治療相關(guān)嚴(yán)重不良事件；沒有與治療相關(guān)的死亡；有8例患者（14%）在試驗(yàn)期間因疾病進(jìn)展而死亡。

在籃子劑量擴(kuò)展階段，至少接受一周期研究藥物且疾病狀態(tài)可評估的26例患者中，有7例（27%）實(shí)現(xiàn)了客觀緩解。

基于這些數(shù)據(jù)，研究人員認(rèn)為，在攜帶RAS-RAF-MEK通路突變的多種癌癥中，RAF/MEK抑制劑VS-6766的高度間歇性方案具有抗腫瘤活性，并且可耐受。VS-6766作為單藥治療和聯(lián)合治療方案值得進(jìn)一步評估。目前，一項研究正在評估VS-6766與defactinib在晚期實(shí)體瘤患者中的聯(lián)合治療效果（NCT03875820）。

參考資料

[1] Christina Guo, et al., (2020). Intermittent schedules of the oral RAF–MEK inhibitor CH5126766/VS-6766 in patients with RAS/RAF-mutant solid tumours and multiple myeloma: a single-centre, open-label, phase 1 dose-escalation and basket dose-expansion study. The Lancet Oncology, DOI: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30464-2

[2] VS-6766. Retrieved October 29, 2020, from https://www.verastem.com/research/raf-mek-inhibition/vs-6766/

[3] RAF/MEK Inhibitor. Retrieved October 29, 2020, from https://www.verastem.com/research/raf-mek-inhibition/