日前，丹麥政府宣布，將殺掉全國水貂農(nóng)場中的超過1700萬頭水貂，以預(yù)防新冠病毒突變株的潛在傳播。并且，至少有12人被這一名為“cluster 5”的病毒突變株感染。這一事件引起了世界上多家媒體的關(guān)注，有的文章宣稱這一突變株可能導(dǎo)致新冠疫苗無效，并成為COVID-19再度爆發(fā)的隱患。那么，這一新病毒突變株從哪里來？世界人口中是否存在讓中和抗體療法和新冠疫苗失效的突變株？它們對新冠疫苗和療法的開發(fā)又有什么影響？今天藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)將結(jié)合公開資料，對這些問題進(jìn)行探討。

水貂新冠病毒突變株的來龍去脈

水貂是一種容易被新冠病毒感染的動物。事實(shí)上，它的近親雪貂一直是科學(xué)家研究冠狀病毒的動物模型之一。水貂被新冠病毒感染之后的癥狀也和人比較像，有的水貂不會出現(xiàn)癥狀，而有的水貂會表現(xiàn)出呼吸道疾病的癥狀。早在今年6月，丹麥、荷蘭等國家的水貂農(nóng)場中就出現(xiàn)了新冠病毒在水貂中傳播的現(xiàn)象。傳播的源頭并不是水貂身上有一種獨(dú)特的新冠病毒，而是這些水貂被患有COVID-19的人身上的新冠病毒傳染。

現(xiàn)在從水貂身上發(fā)現(xiàn)的“cluster 5”突變株是人類新冠病毒在水貂身上產(chǎn)生突變后的結(jié)果。丹麥科學(xué)家的初步報(bào)告顯示，它攜帶著一些與世界人口中常見的新冠病毒株不一樣的基因突變。初步研究顯示這些基因突變并沒有讓病毒的臨床癥狀表現(xiàn)，導(dǎo)致疾病的嚴(yán)重性，和病毒的傳播性產(chǎn)生改變。然而，這些基因突變可能讓這一突變株對中和抗體的敏感度有一定程度的降低。

雖然這一突變株對新冠病毒的診斷、治療和疫苗開發(fā)的影響仍然需要進(jìn)一步科學(xué)研究，為了提前預(yù)防這一突變株在水貂和人群中的進(jìn)一步傳播，丹麥政府做出了殺掉全國農(nóng)場里所有水貂的決定。

對中和抗體不敏感的病毒突變株已經(jīng)出現(xiàn)了么？

根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的統(tǒng)計(jì)，目前世界上已經(jīng)累計(jì)有接近5000萬人受到新冠病毒的感染。新冠病毒基因組數(shù)據(jù)庫中存放的新冠病毒基因組序列也超過了13.5萬個(gè)。病毒的基因出現(xiàn)突變是它們自然演化的一部分，新冠病毒也不例外，以往的科學(xué)研究表明，新冠病毒的基因組突變速度并不算快，是導(dǎo)致普通感冒的冠狀病毒的二分之一，是HIV病毒的四分之一。

人們的擔(dān)憂是，隨著新冠病毒的基因組不斷產(chǎn)生突變，對中和抗體產(chǎn)生耐藥性的基因突變遲早會出現(xiàn)。丹麥水貂中出現(xiàn)的“cluster 5”突變株只是可能出現(xiàn)的耐藥性突變之一。那么，目前世界人口中攜帶的新冠病毒株中，是否存在對中和抗體產(chǎn)生耐藥性的突變株？

對中和抗體效果的科學(xué)研究顯示，這種類型的突變株已經(jīng)在世界人口中存在，但是它們目前仍然只占所有病毒株中很少的一部分。目前，全球范圍內(nèi)主要的病毒株為D614G突變株，早期的科學(xué)研究顯示，這一突變雖然有可能提高突變株的轉(zhuǎn)播性，但是對中和抗體的敏感性反而提高了。因此，這一主導(dǎo)突變株不太可能對抗體產(chǎn)生耐藥性。

然而，這并不意味著我們應(yīng)該掉以輕心，上周，Vir Biotechnology的科學(xué)家與格拉斯哥大學(xué)（University of Glasgow）的研究團(tuán)隊(duì)合作，在預(yù)印本網(wǎng)站bioRxiv上發(fā)表了一項(xiàng)最新研究。研究人員發(fā)現(xiàn)在世界人口中已經(jīng)存在著兩種在刺突蛋白的受體結(jié)合域（RBD）上出現(xiàn)名為N439K突變的病毒突變株。這兩種突變株分別在今年3-6月在蘇格蘭，和今年7-9月在歐洲發(fā)現(xiàn)。它們在D614G突變株的基礎(chǔ)上，添加了N439K突變。

▲攜帶N439K基因突變的基因組序列數(shù)目（圖片來源：參考資料[5]）

對這一基因突變的研究顯示，它位于刺突蛋白RBD區(qū)域，能夠增強(qiáng)RBD與人類ACE2受體的親和力。進(jìn)一步研究顯示，同時(shí)攜帶N439K和D614G基因突變的病毒株與只攜帶D614G基因突變的病毒株相比，在傳播性，致病嚴(yán)重性方面并沒有顯著區(qū)別。

然而，研究人員發(fā)現(xiàn)，從445名康復(fù)COVID-19患者中獲得的免疫血清中，7.4%的免疫血清與攜帶N439K基因突變的RBD的結(jié)合能力降低了2倍以上。而且，研究人員檢測了144種從COVID-19康復(fù)患者中分離的單克隆抗體與攜帶N439K突變的RBD的結(jié)合效果。他們發(fā)現(xiàn)15.5%的單克隆抗體與攜帶N439K突變的RBD的親和力下降了2倍以上。這些結(jié)果顯示，N439K基因突變可能介導(dǎo)病毒對中和抗體產(chǎn)生抗性。

為了進(jìn)一步闡明這一基因突變對抗體中和作用的影響，研究人員使用假病毒表達(dá)攜帶N439K基因突變的刺突蛋白，并使用多種目前在臨床試驗(yàn)中接受檢驗(yàn)的在研新冠中和抗體進(jìn)行檢測。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，有些在臨床試驗(yàn)中接受檢驗(yàn)的中和抗體對攜帶N439K基因突變的假病毒的中和能力顯著降低。

“耐藥性”基因突變的出現(xiàn)對中和抗體和疫苗開發(fā)有什么影響？

Vir公司的首席執(zhí)行官George Scangos博士在該公司發(fā)布的新聞稿中表示，這些數(shù)據(jù)提供的關(guān)鍵性證據(jù)顯示，能夠逃避抗體中和能力的新冠病毒突變株有可能出現(xiàn)。因此，對新冠病毒的分子生物學(xué)監(jiān)控非常重要。Vir公司的這項(xiàng)研究同時(shí)顯示，新冠病毒刺突蛋白的RBD區(qū)域是出現(xiàn)基因突變頻率最高的區(qū)域，而刺突蛋白的其它區(qū)域相對來說更為穩(wěn)定。在設(shè)計(jì)中和抗體療法和候選疫苗時(shí)，需要考慮靶向刺突蛋白中更為保守的表位。例如Vir公司開發(fā)的S309中和抗體（該公司目前進(jìn)入臨床開發(fā)的VIR-7831和VIR-7832兩款中和抗體的前身）的中和能力并沒有受到N439K基因突變的影響。

▲Vir公司的首席執(zhí)行官George Scangos博士（圖片來源：Vir Biotechnology公司官網(wǎng)）

研究人員在論文的討論環(huán)節(jié)中同時(shí)指出，由于世界上大多數(shù)人口仍然沒有被新冠病毒感染，在群體水平，人們還沒有對新冠病毒產(chǎn)生免疫力。因此，人口中出現(xiàn)的攜帶逃避抗體中和效應(yīng)的基因突變的新冠病毒還未能從野生型病毒的“競爭”中脫穎而出。目前，一款安全有效的疫苗仍然能夠控制新冠病毒的傳播。然而，在新冠病毒刺突蛋白RBD區(qū)域出現(xiàn)的基因突變的不斷積累有可能為未來疫苗的控制能力帶來風(fēng)險(xiǎn)。因此，對新冠病毒分子進(jìn)化的監(jiān)控至關(guān)重要，它能夠提供重要信息，讓研究人員能夠?qū)χ泻涂贵w和新冠疫苗進(jìn)行相應(yīng)的設(shè)計(jì)改造，從而加強(qiáng)對潛在“耐藥性”病毒的控制。

參考資料:

[1] Spread of mutated coronavirus in Danish mink ‘hits all the scary buttons,’ but fears may be overblown. Retrieved November 8, 2020, from https://www.statnews.com/2020/11/05/spread-of-mutated-coronavirus-in-danish-mink-hits-all-the-scary-buttons-but-fears-may-be-overblown/

[2] Coronavirus rips through Dutch mink farms, triggering culls to prevent human infections. Retrieved November 8, 2020, from https://www.sciencemag.org/news/2020/06/coronavirus-rips-through-dutch-mink-farms-triggering-culls-prevent-human-infections

[3] SARS-CoV-2 mink-associated variant strain – Denmark. Retrieved November 8, 2020, from https://www.who.int/csr/don/06-november-2020-mink-associated-sars-cov2-denmark/en/

[4] Vir Biotechnology Publishes New Research Characterizing Variation in the SARS-CoV-2 Spike Protein and Virulence of a Prevalent Immune Evasion Variant, N439K. Retrieved November 8, 2020, from https://investors.vir.bio/news-releases/news-release-details/vir-biotechnology-publishes-new-research-characterizing

[5] Thomson et al., (2020). The circulating SARS-CoV-2 spike variant N439K maintains fitness while evading antibody-mediated immunity. bioRxiv, https://doi.org/10.1101/2020.11.04.355842