Angelman綜合征是一種遺傳異常所致的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，又被稱為“天使綜合征”、“快樂木偶綜合征”?；颊邥?jīng)常出現(xiàn)大笑、微笑、表情愉悅、拍手等快樂行為。除了行為異常，該疾病的臨床表現(xiàn)還包括智力障礙、平衡和運(yùn)動問題、癲癇、睡眠問題和某些情況下自閉癥等。

機(jī)制方面，Angelman綜合征是由一種叫做UBE3A的基因突變或缺失引起的。我們每個人會從父母那里各繼承一個UBE3A基因（位于15號染色體上）。通常情況下，神經(jīng)元中只有母系拷貝是活躍的，而父系拷貝是沉默的。但在Angelman綜合征患者中，母系UBE3A等位基因突變或缺失，因此他們的腦細(xì)胞不表達(dá)活躍的UBE3A蛋白。這種罕見的神經(jīng)遺傳疾病，目前尚無獲批療法。

2019年8月16日，專注于開發(fā)嚴(yán)重罕見病新藥的兩家美國生物醫(yī)藥公司Ultragenyx Pharmacetical和GeneTx Biotherapeutics聯(lián)合宣布，將合作開發(fā)一種用于治療Angelman綜合征的反義寡核苷酸療法GTX-102，它能激活UBE3A的父系拷貝，旨在將該蛋白質(zhì)恢復(fù)到正常水平。5月4日，F(xiàn)DA授予GTX-102治療Angelman綜合征的快速通道資格。

今年2月，Ultragenyx和GeneTx合作展開了一項針對Angelman綜合征的基因療法合作試驗，旨在評估該療法的安全性。然而這項試驗在兩名受試者暫時喪失行走能力后被叫停。

不良反應(yīng)

10月26日，Ultragenyx和GeneTx公布了GTX-102治療Angelman綜合征的I/II期試驗中期數(shù)據(jù)。試驗入組5例年齡在5至15歲之間的Angelman綜合征患者?；颊甙凑談┝窟f增方案在4個月內(nèi)每月通過下背部（腰骶部）脊椎內(nèi)注射進(jìn)行一次GTX-102給藥。最高劑量大約是最低劑量的10倍。

一名受試者在接受第二高劑量的單次給藥后出現(xiàn)腿部無力。另外4名受試者在接受最高劑量后也出現(xiàn)了同樣的不良反應(yīng)。這些癥狀在參試者最后一次給藥后一到四周出現(xiàn)。其中兩名患者下肢無力發(fā)展到無法行走或負(fù)重。

副作用似乎是藥物注射部位神經(jīng)發(fā)炎的結(jié)果，可能是由于藥物在該區(qū)域的積聚。Ultragenyx首席執(zhí)行官 Emil Kakkis說：“在動物研究中，這種藥物沒有造成類似的不良反應(yīng)。不過，我們確實(shí)知道反義寡核苷酸在高濃度下會產(chǎn)生局部毒副作用。”

不過，可喜的是，參與該臨床研究的美國拉什大學(xué)醫(yī)學(xué)中心兒科、神經(jīng)科學(xué)和生物化學(xué)教授Elizabeth Berry-Kravis表示，受試者在接受了減輕炎癥的藥物后都康復(fù)了。即使是那些不能用腿支撐自己的人也能很好地走路，實(shí)際上他們現(xiàn)在比參加研究之前更加協(xié)調(diào)。

藥物的益處

療效方面，當(dāng)研究人員在第128天對受試者進(jìn)行評估時，所有5個人在某些方面都表現(xiàn)出了顯著的改善，包括交流、睡眠和運(yùn)動技能。在最初的幾周內(nèi)，父母和看護(hù)者報告說，受試者已經(jīng)學(xué)會了新的語言和手勢。

圖片來源：Ultragenyx官網(wǎng)

Berry-Kravis說：“我們第一次看到患者獨(dú)立使用叉子、自己學(xué)習(xí)游泳、使用增強(qiáng)型通訊設(shè)備、能夠與家人玩互動游戲等。”

“不過，不能再繼續(xù)發(fā)生不良事件了。”她補(bǔ)充道。

接下來，這兩家公司計劃將最大劑量限制在一個范圍內(nèi)，確保藥物可以改善患者癥狀的同時，不會導(dǎo)致腿部無力。他們還打算改變給藥方式，使其不會在注射部位積聚。Kakkis說：“給藥時會讓患者降低頭部位置，以便于藥物溶液更有效地流向大腦。”

GeneTx的首席醫(yī)療官Scott Stromtt說，在恢復(fù)研究之前，兩家公司將尋求美國FDA的批準(zhǔn)。“我們希望在未來一到兩個月內(nèi)能開始給藥。因為父母們對孩子們的積極變化感到非常興奮。”

領(lǐng)域先行者

北卡羅來納大學(xué)教堂山分校的細(xì)胞生物學(xué)和生理學(xué)教授Mark Zylka未參與這項研究，但他表示，所有藥物在某個點(diǎn)都會產(chǎn)生副作用，他們也許只是需要更好地調(diào)整劑量。

Zylka正在研究一種治療Angelman綜合征的方法，該療法使用基因編輯技術(shù)CRISPR來解除UBE3A父系拷貝的沉默。他說：“在參試者中觀察到的快速改善是令人鼓舞的。這表明，打開父系基因拷貝的想法確實(shí)有可能幫助Angelman綜合征患者。”

此外，羅氏、Biogen和Ionis正在探索該綜合征的類似療法。

其他人則對試驗結(jié)果對其他大腦疾病的意義感到興奮。哈佛大學(xué)兒科助理教授Timothy Yu說：“該領(lǐng)域最大的問題之一是，對于像Angelman綜合征這樣的神經(jīng)發(fā)育障礙，治療窗口有多久。” Ultragenyx和GeneTx試驗的初步結(jié)果表明，這種療法甚至對青少年也有效。

“現(xiàn)在還處于早期階段，我們必須小心，” Yu說，“但如果這個結(jié)果繼續(xù)成立，那將真正改變游戲規(guī)則。”

參考資料

1# Genetherapy for autism-linked condition weakened legs, robbing two people of ability to walk（來源：Science / Spectrum）

2# GeneTx and Ultragenyx Announce Positive Interim Phase 1/2 Data on Investigational GTX-102 Demonstrating Improvement in Patients with Angelman Syndrome（來源：Ultragenyx官網(wǎng)）