他汀類(lèi)藥物是最廣泛應(yīng)用的降膽固醇藥物，預(yù)防心梗、中風(fēng)甚至心血管疾病死亡的作用獲得了大量證據(jù)支持。大多數(shù)患者能夠耐受他汀類(lèi)藥物，但肌痛、疲勞乏力一直被認(rèn)為是他汀類(lèi)藥物的常見(jiàn)副作用。據(jù)估計(jì)，約1/5的患者可能會(huì)由于這些不良反應(yīng)而停藥。

現(xiàn)在，他汀類(lèi)藥物有望“摘掉”這些副作用的“帽子”。根據(jù)美國(guó)心臟學(xué)會(huì)（AHA）2020年科學(xué)會(huì)議上最新發(fā)表的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，服用他汀類(lèi)藥物和安慰劑的患者都經(jīng)歷了類(lèi)似的不良反應(yīng)。研究人員認(rèn)為，這主要是由“反安慰劑效應(yīng)（nocebo effect）”而引起的，而非藥物實(shí)際的藥理作用。反安慰劑效應(yīng)指，患者因?qū)Ο煼ù嬗胸?fù)面聯(lián)想，而經(jīng)歷副作用。試驗(yàn)結(jié)果同步發(fā)表在頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。

截圖來(lái)源：New England Journal of Medicine

關(guān)于他汀類(lèi)藥物不良反應(yīng)的探討由來(lái)已久。在大型觀察性研究中，他汀類(lèi)藥物服用者的肌痛率比非服用者高20%-50%。但是在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，服用他汀類(lèi)藥物的人群和安慰劑組的不良反應(yīng)率幾乎相同。

更典型的一項(xiàng)證據(jù)是ASCOT試驗(yàn)，在近萬(wàn)名患者中比較了阿托伐他汀和安慰劑。在試驗(yàn)盲法階段，兩組患者肌痛癥狀沒(méi)有明顯差異，在開(kāi)放標(biāo)簽階段，他汀類(lèi)藥物組中有更多的患者報(bào)告了肌肉癥狀。

為什么觀察性研究和隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)會(huì)得出截然不同的結(jié)果？一種解釋是，臨床試驗(yàn)有過(guò)渡期（run-in periods），會(huì)篩掉出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者；另一種解釋?zhuān)褪欠窗参縿┬?yīng)。

為了找出答案，倫敦帝國(guó)理工學(xué)院（Imperial College London）的研究人員領(lǐng)銜開(kāi)展了這項(xiàng)小型雙盲臨床試驗(yàn)。在2016年6月-2019年3月期間共納入了60名此前在他汀類(lèi)藥物治療2周內(nèi)因副作用而停藥的患者。

試驗(yàn)采用“N比1”設(shè)計(jì)，也就是說(shuō)，每個(gè)患者都作為自己的對(duì)照。這些患者一共收到了12瓶藥物，4瓶含有阿托伐他汀，4瓶含有安慰劑，4個(gè)空瓶。在持續(xù)一年的時(shí)間里，患者以每瓶對(duì)應(yīng)一個(gè)月療程來(lái)服藥，順序隨機(jī)。同時(shí)，患者需要每天報(bào)告相關(guān)不良反應(yīng)癥狀的程度（0-100分）。如果癥狀嚴(yán)重到患者無(wú)法耐受，當(dāng)月可以停藥。這種設(shè)計(jì)有助于反映臨床用藥的實(shí)際情況。

一共49人完成全部試驗(yàn)。其中有24位至少在1個(gè)月的試驗(yàn)中由于無(wú)法忍受的副作用而停藥，總共停藥71次。在71次停藥中，有31次發(fā)生在安慰劑服用月份，有40次發(fā)生在他汀治療月份。

在所有60例患者中， 在未服藥（空瓶）、服用安慰劑和他汀的月份，平均癥狀強(qiáng)度分別為8分、15.4分和16.3分。安慰劑和他汀類(lèi)藥物月份之間的癥狀評(píng)分相似，但都與空瓶月份差異顯著。

▲完成全部12個(gè)月試驗(yàn)（左）和其余11名（右）患者報(bào)告的癥狀強(qiáng)度。每個(gè)圓圈代表一個(gè)月的平均分，無(wú)論當(dāng)月是否中止過(guò)服藥。紅圈為他汀，藍(lán)圈為安慰劑，灰圈為空瓶未服藥月份。（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，這些患者在服用他汀時(shí)出現(xiàn)的癥狀，有90%在服用安慰劑藥片時(shí)也出現(xiàn)了。

“我們的研究表明，他汀類(lèi)藥物的副作用并非由藥物本身引起，而是由于（患者對(duì)）服用藥物（的心理作用）。某些副作用還可能是因?yàn)槔夏耆巳罕旧淼牡湫吞弁础?rdquo;作者之一，帝國(guó)理工學(xué)院臨床研究員、心臟病學(xué)家James Howard博士解釋?zhuān)?ldquo;這一發(fā)現(xiàn)具有重要意義，進(jìn)一步證明了他汀類(lèi)藥物的副作用輕微，而這些藥物對(duì)于保持患者的心血管健康具有重要作用。”

當(dāng)然，研究團(tuán)隊(duì)也承認(rèn)，還需要進(jìn)一步分析以確認(rèn)，患者在服用他汀類(lèi)藥物時(shí)，剩下的那10%癥狀是否為藥理作用。

在AHA年會(huì)上，受邀討論該研究的貝絲以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心（Beth Israel Deaconess Medical Center）Francine K. Welty博士則做出了更謹(jǐn)慎的解讀。她指出，這項(xiàng)研究納入的患者，都是此前接受他汀類(lèi)藥物2周內(nèi)報(bào)告不良反應(yīng)的患者，然而，考慮到 “與藥物無(wú)關(guān)的藥物副作用通常在治療的最初幾周內(nèi)最明顯，并且隨著時(shí)間推移會(huì)逐漸減輕”，這種反安慰劑效應(yīng)未必能推廣到所有患者中。

另一方面，結(jié)合上文提到的觀察性研究和臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)來(lái)看，反安慰劑效應(yīng)是說(shuō)得通的。

總的來(lái)說(shuō)，基于這些發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)建議，醫(yī)生在處方他汀類(lèi)藥物時(shí)應(yīng)與患者溝通藥物的“反安慰劑效應(yīng)”，幫助患者建立對(duì)藥物的合理期望，并鼓勵(lì)患者繼續(xù)服用他汀類(lèi)藥物，以避免停藥帶來(lái)的心血管風(fēng)險(xiǎn)。此外，醫(yī)生也仍需對(duì)患者抱有同理心，雖然癥狀來(lái)源未必是藥理作用，但報(bào)告出現(xiàn)副作用的患者也確實(shí)經(jīng)歷了這些癥狀。

事實(shí)上，在這項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)束6個(gè)月后，經(jīng)過(guò)溝通，超過(guò)一半患者（34人）已經(jīng)重新或計(jì)劃再次接受他汀藥物。

參考資料

[1] Frances A. Wood, et al., (2020). N-of-1 Trial of a Statin, Placebo, or No Treatment to Assess Side Effects. N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMc2031173

[2] Patients taking statins experience similar side effects from dummy pills. Retrieved November 16, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-11/icl-pts111320.php

[3] SAMSON Answers the Statin Side Effect Question. Retrieved November 16, 2020, from https://www.medscape.com/viewarticle/941015

[4] SAMSON Pins Most Muscle Pain Experienced With Statins on the Nocebo Effect. Retrieved November 16, 2020, from https://www.medscape.com/viewarticle/941019