藥源解析

傳統(tǒng)的腫瘤治療以最大程度殺傷腫瘤細(xì)胞為治療目標(biāo)，只要患者身體能承受醫(yī)生盡量用最大劑量藥物以盡快縮小患者腫瘤、所以化療使用劑量都接近MTD。因?yàn)槟[瘤體積變化容易觀察所以患者、醫(yī)生都可以直觀看到藥物效果，早期臨床也經(jīng)常以腫瘤縮小為主要指標(biāo)。即使一個新療法沒有改善生存但如果延長所謂非進(jìn)展生存期有時也被認(rèn)為是有價值的療法，因?yàn)橐话慵僭O(shè)腫瘤無進(jìn)展對患者生活質(zhì)量有益。但是在很多腫瘤如常見的肺癌治療中腫瘤縮小和停止生長的時間與患者生存期并無太大關(guān)聯(lián)，在一定程度上質(zhì)疑以快速殺傷腫瘤細(xì)胞為目標(biāo)的治療策略。

這個策略的隱含假設(shè)是腫瘤是個相對單一的烏合之眾，殺誰留誰都無關(guān)緊要。當(dāng)然事實(shí)上腫瘤是個高度有序的組織，如同特種部隊(duì)不斷通過末位淘汰優(yōu)化其戰(zhàn)斗力。雖然逃避細(xì)胞凋亡被認(rèn)為是腫瘤的核心特征之一，但很多腫瘤的凋亡系統(tǒng)活躍程度比正常組織更高、只是復(fù)制也更快所以凈結(jié)果是生長失控，有些常合誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡反而促進(jìn)腫瘤發(fā)生。細(xì)胞死亡前會釋放各種物質(zhì)刺激新細(xì)胞的再生、打造更適合腫瘤生存的微環(huán)境，這個修復(fù)機(jī)制利用很多傷口愈合的生物過程、所以腫瘤也叫永不愈合的傷口。因此腫瘤治療并非殺的越多越好，尤其是在療法選擇性不高的時候。腫瘤縮小也不一定能可靠預(yù)測患者生存時間和生活質(zhì)量。事實(shí)證明除了部分血液腫瘤和少數(shù)實(shí)體瘤，絕大多數(shù)腫瘤盡管一開始對藥物敏感但會產(chǎn)生耐藥。耐藥后腫瘤治療變得更復(fù)雜，所以一線療法在很大程度上決定了最后的治療效果。

伯樂相馬的故事說千里馬與普通馬拉車種地并無區(qū)別，而且還食量巨大、即使參加長跑比賽也因?yàn)槠綍r吃不飽總中途退賽。這和腫瘤組織有一定相似之處，對藥物敏感的腫瘤細(xì)胞通常是維護(hù)成本較低的細(xì)胞。低成本的代價是對抗藥物戰(zhàn)斗力很差，如果一個腫瘤全是這樣細(xì)胞則可以被藥物治愈。但現(xiàn)在看多數(shù)實(shí)體瘤除了敏感細(xì)胞外還有耐藥克隆，這些耐藥克隆就類似千里馬。因?yàn)樾枰呱畛杀救绫磉_(dá)藥物外排泵、增加DNA修復(fù)功能等，所以沒有治療壓力時顯示不出優(yōu)勢，而且因?yàn)殡y以與更簡單的敏感腫瘤細(xì)胞競爭而駢死于槽櫪之間。但如果敏感腫瘤細(xì)胞都被藥物清除，那么競爭壓力下降后的TME里就成了耐藥細(xì)胞的天下，而這時根據(jù)定義藥物已經(jīng)無能為力。

所以現(xiàn)在有人認(rèn)為保留一定水平的敏感腫瘤細(xì)胞以限制耐藥細(xì)胞的增長可能是個更好的策略，這不僅可以降低藥物系統(tǒng)毒性、令患者生活質(zhì)量提高，而且可以更長時間控制腫瘤、延遲失控耐藥腫瘤的發(fā)生。這個所謂適應(yīng)療法（adaptive therapy）把腫瘤看作一個演化動態(tài)組織，借鑒農(nóng)業(yè)領(lǐng)域控制而不是簡單消滅害蟲的經(jīng)驗(yàn)，通過調(diào)整藥物劑量維持一個與耐藥株抗衡的敏感腫瘤細(xì)胞群體。當(dāng)然這也是個技術(shù)活、因?yàn)榭刂频绞裁此阶詈貌o根據(jù)，如果不用任何療法顯然敏感腫瘤細(xì)胞最多、但并不會挽救患者生命。如果有新機(jī)理藥物能可靠控制腫瘤的發(fā)展，把腫瘤控制到既達(dá)不到殺傷宿主的規(guī)模、又讓耐藥株沒飯吃將是一個有趣的治療策略。當(dāng)然如果有類似抗生素那樣用一類腫瘤的代謝產(chǎn)物抑制另一類更惡性腫瘤生長的殺傷機(jī)制就更理想了。

至于為什么腫瘤死了心了就要瘋狂生長、按下葫蘆浮起瓢只是自然選擇的一個結(jié)果，只有這樣高度異質(zhì)化、有能力應(yīng)對各種嚴(yán)厲打擊的腫瘤組織最后成為社會關(guān)注的疾病。傷口愈合處組織雖然也有短暫高速增長過程，但因?yàn)榭梢约皶r終止所以并不會作為一個嚴(yán)重疾病來研究。除了最近免疫療法，實(shí)體瘤治療對延長患者壽命貢獻(xiàn)有限。而免疫療法并非直接殺傷，這也提示現(xiàn)在可能是考慮全新治療策略的時候了。