Dicerna Pharmaceuticals今天公布了該公司與羅氏（Roche）合作開發(fā)，治療慢性乙肝病毒（HBV）感染的RNAi療法RG6346，在1期臨床試驗(yàn)中的最新結(jié)果。試驗(yàn)結(jié)果顯示，每月一次，總計(jì)4次的RG6346治療導(dǎo)致HBV疾病活動(dòng)生物標(biāo)志物的大幅和持久降低。最后一次給藥后乙肝表面抗原（HBsAg）水平持續(xù)降低時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)1年。

乙肝病毒（HBV）感染是世界上最常見的嚴(yán)重肝臟感染。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的估計(jì)，全世界有超過2.92億慢性乙肝患者。它每年導(dǎo)致超過80萬患者的死亡。HBV同時(shí)是導(dǎo)致肝癌的首要原因，而肝癌是世界上導(dǎo)致癌癥死亡的第二大因素。目前已有的乙肝治療方法雖然能夠壓制HBV的復(fù)制，但是很少能夠達(dá)到長(zhǎng)久“功能性治愈”（functional cure）的效果。

乙肝難于治愈的原因是HBV能夠在被感染細(xì)胞的細(xì)胞核中生成共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）和整合序列。這些序列的半衰期非常長(zhǎng)，而且目前的標(biāo)準(zhǔn)療法不能有效清除cccDNA。Dicerna公司開發(fā)的RG6346能夠特異性敲低HBV mRNA的生成和HBV進(jìn)入細(xì)胞所需的基因。

在這項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)中，18名服用核苷（酸）（NUC）抗病毒療法的慢性乙肝患者在背景療法基礎(chǔ)上，分別接受不同劑量的RG6346或安慰劑的治療?；颊呙吭陆邮芤淮蜶G6346治療，療程為期4個(gè)月。如果他們?cè)诏煶探Y(jié)束時(shí)HBsAg抗原水平與基線相比降低1.0 log10 IU/mL（1.0 log 10等于10倍）以上，則有資格接受長(zhǎng)期隨訪。

試驗(yàn)結(jié)果顯示，接受RG6346聯(lián)合NUC抗病毒治療的受試者中，11/12（92%）在第112天（最后一次RNAi給藥后1個(gè)月）HBsAg較基線平均降低大于1.0 log10 IU/mL。12例受試者中的7例（58%）患者的HBsAg絕對(duì)水平也達(dá)到低于100 IU/mL。該水平與進(jìn)展為肝硬化和肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)。在有資格繼續(xù)接受長(zhǎng)期隨訪的受試者中，隨訪時(shí)間最長(zhǎng)的患者隊(duì)列（用藥劑量1.5 mg/kg；n=3）在第448天（最后一次RNAi給藥后1年）的HBsAg水平相對(duì)基線平均降低1.40 log10 IU/mL；其中1例受試者在第448天HBsAg水平相對(duì)基線降低大于2.0 log10 IU/mL。

▲RG6346顯著持久降低HBsAg水平：左圖，與基線相比HBsAg降低倍數(shù)；右圖，HBsAg絕對(duì)水平（圖片來源：參考資料[2]）

參考資料：

[1] Dicerna Announces Positive Updated Data From Phase 1 Trial of RG6346 for Treatment of Chronic Hepatitis B Virus (HBV) Infection at AASLD’s The Liver Meeting® Digital Experience™ 2020. Retrieved November 16, 2020, from https://www.businesswire.com/news/home/20201116005423/en

[2] HBV RNAi inhibitor RG6346 in Phase 1b-2a trial was safe, well-tolerated, and resulted in substantial and durable reductions in serum HBsAg levels. Retrieved November 16, 2020, from https://investors.dicerna.com/static-files/a9e626d0-7c53-45e3-9ed1-f0fa700b06e8