胰腺癌被譽(yù)為“癌中之王”，具有早期難診斷、進(jìn)展迅速和存活期短等特點，患者的5年生存率極低，胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）是最常見的一種類型。

胰腺癌的治療難通常與腫瘤的纖維化有關(guān)。胰腺腫瘤會在整個胰腺中形成結(jié)締組織，幫助癌細(xì)胞生長，抵抗藥物和免疫系統(tǒng)的作用。這種保護(hù)性屏障由癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）組成。

在10月30日發(fā)表于Cancer Discovery的一項研究中，來自美國Fox Chase癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)表達(dá)軸突生長誘向因子G1（Netrin G1，NetG1）的CAF具有免疫抑制作用，能抑制NK細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞殺傷作用，而且在使用NetG1抗體后，小鼠胰腺腫瘤的負(fù)擔(dān)顯著減小。這說明NetG1是胰腺導(dǎo)管腺癌的潛在治療靶點。

來源：Cancer Discovery

在探究CAF在胰腺導(dǎo)管腺癌發(fā)生中的作用時，研究人員發(fā)現(xiàn)CAF中的NetG1發(fā)生了上調(diào)。值得注意的是，研究人員還在癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了NetG1的配體NGL-1的表達(dá)，NetG1存在于突觸前神經(jīng)元上，NGL-1是NetG1唯一已知的突觸后細(xì)胞的結(jié)合受體。

與正常的人體胰腺樣本相比，NetG1在人胰腺導(dǎo)管腺癌組織中過度表達(dá)，而且成纖維細(xì)胞中NetG1的表達(dá)與患者生存率成反比。

CAF中NetG1高表達(dá)與患者生存率呈負(fù)相關(guān)（來源：Cancer Discovery）

在體內(nèi)胰腺導(dǎo)管腺癌小鼠模型中，研究人員觀察到敲除CAF中的NetG1和腫瘤細(xì)胞中的NGL-1都會減少小鼠的腫瘤負(fù)擔(dān)，這表明兩種蛋白能增強(qiáng)腫瘤的發(fā)生。

敲除CAF中的NetG1和癌細(xì)胞中的NGL-1顯著減少小鼠的腫瘤負(fù)擔(dān)（來源：Cancer Discovery）

進(jìn)一步顯示，CAF中NetG1的表達(dá)為胰腺癌創(chuàng)造了一個免疫抑制的微環(huán)境，NK細(xì)胞在這一環(huán)境中失活，保護(hù)了癌細(xì)胞免受NK細(xì)胞的殺傷作用。而CAF中NetG1表達(dá)缺失能逆轉(zhuǎn)一部分CAF的免疫抑制能力，使NK細(xì)胞保持其活性并清除了癌細(xì)胞。

最后，研究人員探究了體外和體內(nèi)靶向NetG1的治療潛力。體外實驗中，與IgG處理的CAF相比，經(jīng)NetG1單抗處理的CAF產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子更少，IL-6、IL-8和TGF-β呈劑量依賴性降低，減弱了CAF的免疫抑制能力。

NetG1單抗抑制CAF的促腫瘤特性，降低小鼠腫瘤負(fù)荷（來源：Cancer Discovery）

在體內(nèi)實驗中，與IgG相比，NetG1單抗治療后的小鼠腫瘤重量較輕，胰腺重量減少，腫瘤面積減少，壞死更嚴(yán)重。重要的是，NetG1單抗治療組小鼠的腫瘤中NK細(xì)胞浸潤面積更大。

總的來說，這項研究確定了NetG1是一個在胰腺癌治療中很有希望的靶點。“我們下一步計劃繼續(xù)研究CAF中NetG1表達(dá)背后的生物學(xué)特性，并與業(yè)界合作設(shè)計NetG1阻斷藥物。希望有一天靶向NetG1的藥物可以用于治療胰腺癌患者。”論文通訊作者、Fox Chase癌癥中心副教授Edna Cukierman博士總結(jié)道。

參考資料：

1# Ralph F. et al. Netrin G1 promotes pancreatic tumorigenesis through cancer associated fibroblast driven nutritional support and immunosuppression. Cancer Discovery (2020)

2# Brain protein could be starting point for new treatments for pancreatic cancer（來源：MedicalXpress）