美國食品和藥物管理局近日授予了5個藥物孤兒藥地位，分別為：（1）Orphazyme公司的新型口服熱休克應(yīng)激反應(yīng)誘導(dǎo)劑arimoclomol，治療包涵體肌炎（IBM）；（2）Krystal Biotech公司的基因療法KB103，治療營養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥（DEB）；（3）Achillion公司的首創(chuàng)口服補體因子D抑制劑ACH-4471，治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）；（4）Retrotope公司的化學(xué)修飾多不飽和脂肪酸RT001，治療磷脂酶2G6（P2G6）相關(guān)的神經(jīng)退行性疾?。≒LAN）；（5）iVeena公司滴眼液型、非手術(shù)、非激光醫(yī)用交聯(lián)劑IVMED-80，治療圓錐角膜病。

1、arimoclomol：幫助錯誤折疊蛋白恢復(fù)正常功能

arimoclomol是Orphazyme公司的先導(dǎo)化合物，該藥是一種小分子熱休克應(yīng)激反應(yīng)誘導(dǎo)劑，口服后能分散到全身，包括大腦。arimoclomol通過刺激細(xì)胞自身的熱休克反應(yīng)在應(yīng)激細(xì)胞中發(fā)揮作用，幫助錯誤折疊的蛋白質(zhì)恢復(fù)正常功能，或者在無法恢復(fù)正常功能時利用細(xì)胞的回收系統(tǒng)——溶酶體（lysosomes），將這些蛋白回收，使其不再形成有毒性的聚積物，這將有助于減少錯誤折疊蛋白質(zhì)的累積，而這些蛋白質(zhì)可能是導(dǎo)致多種疾病和癥狀的原因。熱休克反應(yīng)是一種負(fù)責(zé)處理細(xì)胞應(yīng)激的保護系統(tǒng)，并參與維護蛋白質(zhì)的適當(dāng)折疊。

目前，arimoclomol正被開發(fā)作為一種潛在療法，用于4種罕見病的治療，包括：2種神經(jīng)肌肉疾?。?strong>散發(fā)性包涵體肌炎[sIBM]，肌萎縮性側(cè)索硬化癥[ALS]）和2種溶酶體貯積癥（尼曼-匹克病C型[NPC]和戈謝病[GD]）。在歐盟，arimoclomol于2016年被歐洲藥品管理局（EMA）授予了治療sIBM的孤兒藥地位。sIBM是一種神經(jīng)肌肉疾病，也是最常見的一種消耗性肌肉疾病，影響患者的晚期生活，通常在50歲之后。目前，美國和歐洲的sIBM患者總數(shù)尚未闡明，但據(jù)保守估計，在7000-15000例。目前，該病還沒有有效的治療方法。

Orphazyme是丹麥的一家生物制藥公司，專注于開發(fā)創(chuàng)新藥物用于罕見的蛋白質(zhì)錯誤折疊疾病的治療。該公司成立于2009年，其平臺是基于熱休克蛋白（HSPs）的早期科學(xué)發(fā)現(xiàn)。當(dāng)前，arimoclomol正處后期臨床開發(fā)，其中，治療sIBM和ALS處于II/III期，治療NPC處于III期，治療GD處于II期。Orphazyme公司計劃在2020年底完成3個II/III期注冊研究，并提交首個上市申請文件。

2、KB103：輕松穿透人體皮膚，遞送功能性基因

Krystal Biotech公司是一家基因治療公司，KB103是該公司的先導(dǎo)候選藥物，目前處于臨床前開發(fā)，用于DEB的治療。KB103是一種被工程化改良的HSV-1載體，利用Krystal公司專有的皮膚靶向遞送平臺STAR-D，直接向患者分裂和不分裂的細(xì)胞中遞送功能性的人類COL7A1基因。Krystal公司改良的HSV-1是一種復(fù)制缺陷性非整合型病毒載體，與其他病毒載體相比能夠更有效地穿透皮膚細(xì)胞，同時具有很高的有效荷載容量，使其可以容納大的基因或多個基因，此外，該載體的低免疫原性使其成為直接和重復(fù)遞送至皮膚的合適選擇。

目前KB103在DEB動物模型中已獲得積極的藥理學(xué)數(shù)據(jù)，Krystal公司計劃在2018年提交KB103的實驗性新藥申請（IND）。

DEB是一種無法治愈的、往往致死性的皮膚起泡疾病，該病是由于皮膚中缺乏膠原蛋白引起。該病是由于編碼VII型膠原COL7的基因發(fā)生突變所致。COL7是錨定纖維中的一個主要成分，將表皮錨定至真皮，并提供正常的結(jié)構(gòu)粘連作用。在DEB患者中，COL7缺乏引起真皮層起泡，導(dǎo)致表皮與真皮分離。這使得皮膚非常脆弱，輕微的摩擦或敲擊即可起泡或致皮膚脫落，給患者帶來難以言喻的痛苦。

DEB中最嚴(yán)重的形式是隱性DEB（RDEB），這是由于COL7A1基因無效突變引起。DEB也存在顯性DEB（DDEB），這是一種病情較輕的類型。目前，還沒有能夠有效影響病情預(yù)后的藥物，在臨床上，該病的標(biāo)準(zhǔn)護理是姑息治療。目前，Krystal公司正開發(fā)KB103用于DEB患者的治療，包括RDEB和DDEB。

3、ACH-4471：靶向抑制補體替代途徑（AP）的激活

ACH-4471是Achillion公司的先導(dǎo)藥物，目前正處于II期臨床開發(fā)，用于PNH的治療。值得一提的是，EMA孤兒藥委員會近日也發(fā)布了積極建議，推薦授予ACH-4471治療PNH的孤兒藥地位。

ACH-4471通過強效、高度特異性靶向抑制補體因子D，調(diào)制補體的AP，該藥有望提供一種新的、在藥理學(xué)上具有差異化的方法，治療補體系統(tǒng)疾病，包括PNH和C3腎小球?。–3GN）。PNH是一種獲得性、危及生命的罕見血液疾病，其特征是破壞紅細(xì)胞（溶血性貧血）、血凝塊（血栓形成）和骨髓功能受損，以及罹患白血病的風(fēng)險。根據(jù)NIH的統(tǒng)計，PNH在人群中的發(fā)病率為500萬分之一。

PNH被認(rèn)為是由于基因突變導(dǎo)致原本正常存在于紅細(xì)胞（RBCs）表面與AP相互作用的受體缺失。在PNH患者中，補體系統(tǒng)的AP通常功能正常，但PNH患者RBC上缺乏關(guān)鍵的受體CD55和CD59，導(dǎo)致AP將這些細(xì)胞視為外來物并在循環(huán)系統(tǒng)中通過溶血作用（血管內(nèi)溶血）將其摧毀。補體因子D是AP的一個關(guān)鍵蛋白，抑制補體因子D有望控制AP的活動。此外，這種作用機制還代表了一種潛在的獨特治療方法，控制與C5靶向治療PNH相關(guān)的血管內(nèi)溶血和血管外溶血。臨床前研究表明，ACH-4471能夠有效抑制補體AP的激活，大幅降低溶血并阻止C3b片段在PNH患者RBC上的沉積。

4、RT001：治療罕見神經(jīng)肌肉退行性疾病

RT001是Retrotope公司的先導(dǎo)藥物，目前正開發(fā)用于罕見神經(jīng)肌肉疾病的治療，包括嬰兒神經(jīng)軸索營養(yǎng)不良（INAD）、非嬰兒期發(fā)病的PLAN、PLA2G6誘導(dǎo)的年輕發(fā)病型帕金森病（YOPD）。

RT001是一種可口服的化學(xué)穩(wěn)定不飽和脂肪酸，可抵御線粒體和細(xì)胞膜的脂質(zhì)過氧化作用，穩(wěn)定線粒體和細(xì)胞膜免受攻擊并恢復(fù)細(xì)胞健康。Retrotope公司發(fā)現(xiàn)，脂質(zhì)過氧化作用，即線粒體和細(xì)胞膜中的脂質(zhì)自由基降解，可能是導(dǎo)致廣泛的退行性疾病的原因。自由基攻擊并降解多聚不飽和脂肪酸（PUFAs），后者是線粒體和細(xì)胞膜中的重要組成部分。Retrotope公司還發(fā)現(xiàn)，這些脂肪的降解產(chǎn)物在許多退行性疾病中可產(chǎn)生毒性級聯(lián)反應(yīng)。

Retrotope公司是一家私人持有的臨床階段生物制藥公司，該公司已創(chuàng)造了一類新的藥物，來治療退行性疾病。這類藥物為化學(xué)穩(wěn)定的必需營養(yǎng)素，目前正調(diào)查治療多種難治性疾病，如帕金森病、老年癡呆癥、神經(jīng)肌肉疾病、視網(wǎng)膜病變的治療。

5、IVMED-80：首個滴眼液型醫(yī)用交聯(lián)劑，加強角膜生物力學(xué)

IVMED-80由iVeena公司開發(fā)，該藥是首個滴眼液型、非手術(shù)、非激光治療藥物，用于角膜的醫(yī)用交聯(lián)，目前正開發(fā)用于圓錐角膜病（keratoconus）治療。該病是一種退行性疾病，導(dǎo)致角膜變薄并逐步形成為圓錐形，這會嚴(yán)重扭曲視力，并可能導(dǎo)致角膜移植。IVMED-80是一種日常應(yīng)用的非侵入性專用滴眼液，可加強角膜的生物力學(xué)，該藥通過每日滴眼給藥，將為治療圓錐角膜提供另一種極具吸引力的治療選擇。

iVeena是一家專注于開發(fā)創(chuàng)新眼科產(chǎn)品的生物制藥公司，利用其專有的囊內(nèi)藥物遞送平臺，提高藥物在眼前段、眼后段的生物利用度。其先導(dǎo)產(chǎn)品IVMED-10通過遞送地塞米松治療白內(nèi)障術(shù)后疼痛和炎癥并預(yù)防與白內(nèi)障摘除相關(guān)的視網(wǎng)膜增厚。

目前，iVeena公司已完成先導(dǎo)產(chǎn)品IVMED-10的試點臨床試驗，正在準(zhǔn)備將另2個產(chǎn)品推進至臨床，包括IVMED-80和IVMED-20，后者預(yù)防與白內(nèi)障相關(guān)的視網(wǎng)膜增厚。