利用人體免疫力已被證明是治療癌癥的有效方法，美國賓州Lehigh大學(xué)的科學(xué)家們正在用同樣的思路來輔助現(xiàn)有抗生素治療耐藥菌。

目前，世界上有數(shù)百萬人被耐藥性極強(qiáng)的超級細(xì)菌（superbugs）所感染，每年約70萬人死于耐藥性感染?？股啬退巻栴}日益突出，人們急需研發(fā)新型抗生素來抵抗超級細(xì)菌的入侵。其中作為引起人類感染性疾病的主要病原之一，革蘭氏陰性菌對臨床常用抗生素有很強(qiáng)的耐藥性，是當(dāng)前最受關(guān)注的耐藥菌。

▲“免疫抗生素”示意圖：抗原表位與多粘菌素B接合（圖片來源：《Journal Cell Chemical Biology》）

Lehigh大學(xué)生物化學(xué)副教授Marcos Pires博士領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)將抗原表位（可被自身免疫系統(tǒng)識別）與多粘菌素B（polymyxinB，一種colistin）連接起來，創(chuàng)建了他們稱之為“細(xì)菌免疫治療”或“免疫抗生素”的新型組合產(chǎn)物去抵御耐藥菌。其中“多粘菌素B”可與革蘭氏陰性菌表面的脂類A特異性結(jié)合，而“抗原表位”可以引發(fā)免疫反應(yīng)。試驗(yàn)結(jié)果顯示，該產(chǎn)物可以在人體血清內(nèi)殺死大量的大腸桿菌，同時(shí)可以在活體宿主中結(jié)合在革蘭氏陰性菌的表面上。這一結(jié)果于近期發(fā)表在《Journal Cell Chemical Biology》上。此外，他們還與Lehigh大學(xué)Wonpil Im教授的團(tuán)隊(duì)合作，通過計(jì)算生物物理學(xué)的方法研究抗生素與細(xì)菌膜的相互作用，建設(shè)了一個(gè)闡明免疫反應(yīng)發(fā)生后細(xì)胞表面變化的模型。

Pires教授團(tuán)隊(duì)過去曾經(jīng)將人體可識別的抗原與D-氨基酸接合在一起。革蘭氏陽性菌合成外膜時(shí)會(huì)使用這些改裝過的、連接抗原的D-氨基酸，進(jìn)而可以引發(fā)人體的免疫反應(yīng)。但對于大腸桿菌和綠膿桿菌這些革蘭氏陰性菌來說就沒那么容易了。革蘭氏陰性菌的細(xì)胞膜有一層額外保護(hù)，使得他們難以被殺死，同時(shí)這些細(xì)菌也在不停進(jìn)化，造成抗生素失效，讓抵抗這類細(xì)菌變得愈加困難。

例如，在2016年的全球抗生素危機(jī)中，美國發(fā)現(xiàn)了第一種具有MCR-1基因的大腸桿菌感染，這種基因使得大腸桿菌對colistin產(chǎn)生抗性，這一最后抗生素防線失效。

很多科學(xué)家都在研究如何對抗革蘭氏陰性菌的自我保護(hù)，例如一個(gè)基因泰克（Genentech）團(tuán)隊(duì)也在通過免疫學(xué)的思路來解決這一問題。他們設(shè)計(jì)了一種單克隆抗體可以特異性地與BamA（β-barrel assembly machine，β-桶蛋白組合酶）結(jié)合。BamA可以幫助革蘭氏陰性菌細(xì)胞膜β桶蛋白（β-barrel proteins）的折疊和嵌入整合。拮抗BamA則可以抑制細(xì)胞膜β桶蛋白的折疊，導(dǎo)致周質(zhì)應(yīng)激壓力，破壞外膜完整性，進(jìn)而殺死細(xì)菌?；蛱┛说难芯拷Y(jié)果于近期發(fā)表在《PNAS》上。

▲Lehigh大學(xué)生物化學(xué)副教授Marcos Pires博士（圖片來源：Lehigh大學(xué)網(wǎng)站）

Pires博士表示：“試驗(yàn)結(jié)果說明這一合成產(chǎn)物可以在殺死細(xì)菌的同時(shí)引發(fā)免疫反應(yīng)，利用這樣的組合拳擊斃難以殺死的細(xì)菌，我們相信這樣的方法很有潛力，值得進(jìn)一步開展體內(nèi)研究。”

接下來，Pires博士的團(tuán)隊(duì)計(jì)劃在復(fù)雜動(dòng)物中進(jìn)行體內(nèi)研究，他們也在考慮類似基因泰克團(tuán)隊(duì)的方法，即不但利用人體自由的免疫反應(yīng)，同時(shí)要加入互補(bǔ)的外源單克隆抗體以獲得更好的效果。

我們期待這一組合拳思路可以在人體內(nèi)得到證明，為對抗超級細(xì)菌增加新武器。

參考資料：

[1] Arming antibiotics with a vaccination-like immune response

[2] Synthetic Immunotherapeutics against Gram-negative Pathogens

[3] “超級細(xì)菌”時(shí)代到來：這家公司融資1500萬美元，誓在數(shù)十年內(nèi)解決抗生素耐藥問題！

[4] Monoclonal antibody targeting the β-barrel assembly machine of Escherichia coli is bactericidal

原標(biāo)題：前沿 | 免疫+抗生素組合拳，能解決細(xì)菌耐藥性嗎？