髓系免疫細(xì)胞會(huì)通過(guò)吞噬癌細(xì)胞來(lái)殺傷癌細(xì)胞，但是癌細(xì)胞會(huì)通過(guò)發(fā)出“別吃我”的信號(hào)來(lái)避免被免疫細(xì)胞吞噬。而近日來(lái)自荷蘭癌癥研究所的免疫學(xué)家Ton Schumacher、荷蘭萊頓大學(xué)醫(yī)學(xué)中心（UMC）Ferenc Scheeren及其合作者發(fā)現(xiàn)了一種抑制“別吃我”信號(hào)的新方法，從而找到了免疫治療的新靶點(diǎn)，相關(guān)研究成果于近日發(fā)表在《Nature Medicine》上。

圖片來(lái)源：Nature Medicine

“別吃我”信號(hào)

不同的免疫細(xì)胞會(huì)利用不同的策略對(duì)抗癌細(xì)胞。例如一些免疫細(xì)胞（髓系免疫細(xì)胞）就會(huì)通過(guò)吞噬癌細(xì)胞進(jìn)行殺傷。癌細(xì)胞可以通過(guò)在細(xì)胞表面表達(dá)蛋白給免疫細(xì)胞傳達(dá)抑制信號(hào)來(lái)避免這個(gè)過(guò)程。其中一個(gè)“別吃我”信號(hào)就是CD47，該信號(hào)可以是癌細(xì)胞持續(xù)存活。

全世界的科學(xué)家現(xiàn)在都在尋找藥物抑制這種“別吃我”的信號(hào)。一個(gè)方法就是干擾細(xì)胞的表面，利用特異性抗體覆蓋癌細(xì)胞表面的CD47分子。這種抑制癌細(xì)胞CD47的方法目前正在進(jìn)行臨床測(cè)試，前景光明，但是卻具有一些副作用，例如紅細(xì)胞減少等。

除此之外，病人還需要每周注射藥物抑制CD47。那么有其他的方式來(lái)干擾CD47么？為了研究這個(gè)問(wèn)題，該研究領(lǐng)導(dǎo)者、博士生Meike Logtenberg與實(shí)驗(yàn)遺傳學(xué)家Thijn Brummelkamp進(jìn)行了合作，后者可以使用特殊的方法對(duì)細(xì)胞內(nèi)的任何蛋白進(jìn)行基因調(diào)控。

“通過(guò)這種篩查的方法我們可以找到新的靶點(diǎn)。”Meike Logtenberg說(shuō)道。

篩查CD47相關(guān)分子

Brummelkamp與免疫學(xué)家一起對(duì)CD47相關(guān)分子進(jìn)行了篩查，這個(gè)分子還作為一個(gè)免疫系統(tǒng)檢查點(diǎn)在健康細(xì)胞中扮演重要作用，他們發(fā)現(xiàn)QPCTL酶是形成“別吃我”信號(hào)的一個(gè)關(guān)鍵蛋白。QPCTL會(huì)改變CD47的結(jié)構(gòu)，一旦QPCTL沒(méi)有活性，CD47分子就無(wú)法給髓系細(xì)胞發(fā)出抑制信號(hào)。

該研究領(lǐng)導(dǎo)者Ton Schumacher說(shuō)道：“通過(guò)與Jeanette Leusen（UMC Utrecht）和Timo van den Berg（Sanquin Research）合作，我們發(fā)現(xiàn)只要我們抑制這個(gè)酶的活性，我們就可以立刻抑制腫瘤細(xì)胞的“別吃我”信號(hào)，發(fā)現(xiàn)了這個(gè)靶點(diǎn)很重要，因?yàn)槲覀冇糜谝种芉PCTL酶的物質(zhì)和現(xiàn)在臨床正在檢測(cè)的抑制CD47的策略相比具有一定優(yōu)勢(shì)。”

抑制信號(hào)

利用QPCTL抑制劑，我們可以更容易地按照需求控制抑制該信號(hào)的時(shí)間，同時(shí)所謂的小分子比抗體更容易使用。此外，這個(gè)物質(zhì)還不會(huì)抑制正常紅細(xì)胞表面的CD47分子。研究人員希望不久的將來(lái)可以在臨床研究中繼續(xù)探索這些抑制劑，他們希望現(xiàn)在血液癌患者身上進(jìn)行臨床測(cè)試。

參考資料：

Meike E. W. Logtenberg et al. Glutaminyl cyclase is an enzymatic modifier of the CD47- SIRPα axis and a target for cancer immunotherapy, Nature Medicine (2019). DOI: 10.1038/s41591-019-0356-z

原標(biāo)題：Nat Med：發(fā)現(xiàn)免疫治療新藥物！免疫細(xì)胞吃不吃腫瘤細(xì)胞它說(shuō)了算！