來(lái)自威斯達(dá)研究所的研究人員創(chuàng)造出了一種治療與epstein-barr病毒（EBV）相關(guān)的癌癥的藥物，這種病毒會(huì)引起感染性單核細(xì)胞增多癥。在這項(xiàng)發(fā)表在《Science Translational Medicine》上的研究中，研究人員描述了一類Epstein-Barr核抗原1（EBNA1）的EBV蛋白的抑制劑。

圖片來(lái)源：Science Translational Medicine

全世界超過(guò)90%的成年人會(huì)感染EBV，這種病毒會(huì)導(dǎo)致B細(xì)胞發(fā)生終生的潛伏性感染，在一些情況下和不同類型的腫瘤的發(fā)生相關(guān)，比如伯基特淋巴瘤、鼻咽癌（NPC）和霍奇金淋巴瘤。EBNA1是一個(gè)DNA結(jié)合蛋白，對(duì)病毒在感染細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制和持續(xù)增殖至關(guān)重要。

“所有EBV相關(guān)的腫瘤中都能找到EBNA1，它看起來(lái)也不像人體內(nèi)的任何蛋白。”該研究通訊作者、威斯達(dá)研究所基因表達(dá)和調(diào)節(jié)課題組組長(zhǎng)Paul M. Lieberman教授說(shuō)道。“這些特點(diǎn)以及這個(gè)蛋白質(zhì)特殊的結(jié)構(gòu)使得它成為了很有吸引力的治療靶點(diǎn)。”基于這個(gè)蛋白質(zhì)的3D結(jié)構(gòu)，Lieberman及其同事創(chuàng)造了一類可以抑制其結(jié)合蛋白質(zhì)的小分子抑制劑，在EBV感染的NPC細(xì)胞上進(jìn)行了驗(yàn)證。

研究人員在EBV相關(guān)的小鼠腫瘤模型上研究了這些抑制劑的治療效果，這些腫瘤來(lái)自移植的腫瘤細(xì)胞或者病人來(lái)源的腫瘤細(xì)胞。研究人員發(fā)現(xiàn)所有小鼠的腫瘤的生長(zhǎng)都顯著減慢，而與放療或者化療聯(lián)合使用可以進(jìn)一步增強(qiáng)治療效果。

“這項(xiàng)研究從一個(gè)概念到現(xiàn)在找到臨床的藥物候選物花了近十年。”該研究第一作者、共同通訊作者、Lieberman實(shí)驗(yàn)室資深科學(xué)家Troy E. Messick博士說(shuō)道。“我們對(duì)這些抑制劑在一系列臨床前研究中的療效感到很滿意，我們期待進(jìn)一步的深入研究。”

EBNA1抑制劑對(duì)EBV和宿主細(xì)胞的基因表達(dá)都有很重要的影響，這與EBV DNA復(fù)制減少以及EBV來(lái)源的促腫瘤信號(hào)的抑制相關(guān)。重要的是，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示治療效果顯著，而且長(zhǎng)期使用沒(méi)有產(chǎn)生耐藥的跡象。

參考資料：

T.E. Messick el al., "Structure-based design of small-molecule inhibitors of EBNA1 DNA binding blocks Epstein-Barr virus latent infection and tumor growth," Science Translational Medicine (2019). DOI: 10.1126/scitranslmed.aau5612