細(xì)胞通常使用多種途徑來修復(fù)相同的DNA損傷，并且修復(fù)途徑的選擇對于維持基因組保真度具有重要意義。DNA鏈間交聯(lián)共價(jià)地將兩條DNA鏈連接在一起，因而阻斷DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄；化學(xué)療法就是利用這些交聯(lián)物的細(xì)胞毒性來發(fā)揮作用的。在非洲爪蟾卵提取物中，復(fù)制叉與鏈間交聯(lián)物的碰撞啟動了兩種不同的修復(fù)途徑。

NEIL3糖基化酶能夠切割DNA鏈間交聯(lián)物；然而，如果這種切割未取得成功，那么范可尼貧血蛋白（Fanconi anaemia protein）就會切割包圍著DNA鏈間交聯(lián)物的磷酸二酯骨架，產(chǎn)生雙鏈斷裂中間體，隨后通過同源重組加以修復(fù)。在此之前，人們尚不清楚相對較為簡單的NEIL3通路如何優(yōu)先于可導(dǎo)致基因組重排的范可尼貧血途徑發(fā)揮作用。

圖片來自Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1002-0。

在一項(xiàng)新的研究中，美國哈佛醫(yī)學(xué)院的Johannes C. Walter及其團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)這兩種途徑都需要E3泛素連接酶TRAIP。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年3月14日的Nature期刊上，論文標(biāo)題為“TRAIP is a master regulator of DNA interstrand crosslink repair”。

當(dāng)兩個(gè)復(fù)制體（replisome，即參與DNA復(fù)制的蛋白復(fù)合物）在DNA鏈間交聯(lián)物上匯聚在一起時(shí)，TRAIP讓DNA復(fù)制解旋酶CMG（由CDC45、MCM2–7和GINS組成的復(fù)合物）泛素化。較短的泛素鏈通過直接結(jié)合招募NEIL3，然而較長的泛素鏈?zhǔn)莗97 ATP酶卸載CMG所必需的，這就使得范可尼貧血途徑成為可能。因此，在與DNA復(fù)制關(guān)聯(lián)在一起的鏈間交聯(lián)物修復(fù)中，TRAIP控制著這兩種修復(fù)途徑的選擇。

綜上所述，這些研究結(jié)果與Walter團(tuán)隊(duì)近期的其他發(fā)現(xiàn)一起確立了TRAIP是CMG卸載和復(fù)制體對鏈間交聯(lián)物作出反應(yīng)的主調(diào)節(jié)因子。

參考資料：R. Alex Wu et al. TRAIP is a master regulator of DNA interstrand crosslink repair. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1002-0.