原創(chuàng)： 湯詩語

到年底了，總結(jié)一下我心目中2019年的那些新藥研發(fā)重大突破。當(dāng)然，這只代表我的個(gè)人觀點(diǎn)，總結(jié)得也也可能不太全面，供大家參考。

1. 埃博拉病毒疫苗及藥物

埃博拉病毒感染后造成埃博拉出血熱非常慘烈，身體內(nèi)組織被液化，導(dǎo)致大面積出血，患者會吐血、七竅流血、毛孔出血......然后死亡。該病傳染性強(qiáng)，發(fā)病快，死亡率高，經(jīng)常造成整個(gè)村子人口滅絕。

2019年，默沙東的扎伊爾型埃博拉病毒疫苗獲得歐洲及美國批準(zhǔn)上市，該疫苗保護(hù)效應(yīng)強(qiáng)，在剛果（金）已有超過20萬人接種。但該疫苗僅針對扎伊爾型埃博拉病毒，還有蘇丹型埃博拉病毒曾造成大量死亡。因此，目前仍有數(shù)個(gè)其他疫苗在研發(fā)中，以期實(shí)現(xiàn)完全預(yù)防埃博拉病毒的目標(biāo)。

中國曾于2017年批準(zhǔn)國內(nèi)某研究所及企業(yè)研發(fā)的埃博拉病毒疫苗，但并未在非洲有大面積接種案例。

除疫苗外，再生元的三種單抗混合的REGN-EB3和Ridgeback的單抗mAb114也證明了可以大幅降低埃博拉病毒感染后的死亡率，成為治療這一疾病的重大突破。

埃博拉病毒疫苗及藥物的研發(fā)體現(xiàn)出這一行業(yè)中的好的一面：由于這一疾病僅存在于全球最欠發(fā)展的國家，研發(fā)藥品無利可圖，也無關(guān)發(fā)達(dá)國家的公共衛(wèi)生。但發(fā)達(dá)國家公共衛(wèi)生部門的研究機(jī)構(gòu)和制藥企業(yè)聯(lián)手，解決了這一危險(xiǎn)的疾病，為這些最欠發(fā)展的國家解除了重大風(fēng)險(xiǎn)。

2. 諾華治愈脊髓性肌肉萎縮癥（SMA）基因療法Zolgensma

治愈（注意是“治愈”）一項(xiàng)疾病總是令人興奮，尤其是這一疾病是基因缺陷導(dǎo)致的疾病，且患者通常會在2歲內(nèi)死亡。

該療法的成功也證明了腺相關(guān)病毒載體（AAV）的成功，即可將正常的基因遞送入人體細(xì)胞內(nèi)，以治愈基因缺陷導(dǎo)致的疾病。這項(xiàng)技術(shù)的前景并不僅限于治愈脊髓性肌肉萎縮癥（SMA）。

不過，諾華給這一療法的定價(jià)高達(dá)1500萬人民幣——這帶來了一個(gè)問題：到底應(yīng)該為一個(gè)人正常地度過一生（而不是2歲前死掉）支付多少錢？這不僅是一個(gè)經(jīng)濟(jì)問題，也是個(gè)倫理問題。

3. 安進(jìn)的KRAS G12C抑制劑AMG 510

上世紀(jì)80年代初，RAS基因就被確認(rèn)為首個(gè)人類癌癥的元兇，但RAS靶向抑制劑卻遲遲沒有上市，其原因是由于RAS蛋白結(jié)構(gòu)平滑，其表面缺乏可以結(jié)合小分子的疏水性口袋，因此被長期認(rèn)為是“不可成藥”。AMG510是通過結(jié)合KRAS蛋白表面隱藏的溝槽來發(fā)揮作用，可以與突變的KRAS蛋白上的半胱氨酸發(fā)生不可逆結(jié)合，從而使KRAS進(jìn)入失活狀態(tài)。

這一突破為RAS抑制劑的研發(fā)打開了大門，KRASG12D抑制劑已近在眼前。不過，AMG 510可能存在耐藥較快發(fā)生的問題，亟需解決。

這一突破也說明新藥研發(fā)的艱難之處——從原理被確認(rèn)到新藥被研發(fā)，耗時(shí)近40年。

4. 第一三共DS-8201末線治療HER2陽性乳腺癌

2019年12月，F(xiàn)DA以驚人的效率：僅僅兩個(gè)月就審批通過的第一三共的HER2抗體偶聯(lián)藥物DS-8201的上市申請，其原因自然是該藥極其優(yōu)異的療效。

在平均接受過6種治療但失敗的HER2陽性乳腺癌患者中（100%的患者使用過曲妥珠單抗，100%的患者使用過T-DM1，65.8%的患者使用過帕妥珠單抗，54.3%的患者使用過其他anti-HER2療法，48.9%的患者使用過激素療法，99.5%的患者使用過其他系統(tǒng)療法。換言而之，這些患者幾乎已經(jīng)無藥可治了），客觀緩解率ORR達(dá)61%，其中11位患者為完全應(yīng)答；中值應(yīng)答時(shí)間為14.8個(gè)月，PFS為16.4個(gè)月。甚至，HER2低表達(dá)患者也可受益。

DS-8201突破性的毒素選擇、連接物設(shè)計(jì)、“載彈量”（Drug-to-Antibody Ratio），并利用了“旁觀者效應(yīng)”，這可能是其效果如此驚艷的原因。不過，該藥造成間質(zhì)性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)高，值得臨床醫(yī)生密切關(guān)注。

另外，DS-8201是在末線治療中取得如此驚艷的效果，而其他某些ADC在二線治療的臨床試驗(yàn)中取得的數(shù)據(jù)與DS-8201并不具備可比性，這一點(diǎn)必須分辨。值得注意的是，F(xiàn)DA在2019年批準(zhǔn)了3個(gè)ADC藥物，ADC是否將迎來又一春？

5. 羅氏的PD-L1 Tecentriq聯(lián)用貝伐珠單抗治療不可切除的肝癌

肝癌是國內(nèi)最大的癌癥種類之一，每年有40至50萬人罹患肝癌，而且普遍發(fā)現(xiàn)較晚，發(fā)現(xiàn)時(shí)即無法手術(shù)切除的比例高。乙肝、飲酒和不健康飲食是導(dǎo)致我國肝癌發(fā)病率高于世界平均水平的重要原因。

2007年上市的索拉非尼是治療不可切除的肝細(xì)胞癌的經(jīng)典一線藥物，十多年之后的2018年方有侖伐替尼的同一適應(yīng)癥上市，但在主要研究終點(diǎn)的總生存期上，侖伐替尼僅“非劣效于”索拉非尼。

在Tecentriq + Avastin vs 索拉非尼治療未接受系統(tǒng)治療的不可切除肝細(xì)胞癌患者的Ⅲ期IMbrave 150研究，總生存期預(yù)計(jì)將有顯著優(yōu)勢（尚未達(dá)到 vs 13.2 個(gè)月），死亡風(fēng)險(xiǎn)降低42%（HR=0.58; 95% CI: 0.42~0.79; P=0.0006）。

國內(nèi)亦有跟進(jìn)者。目前，信達(dá)生物和復(fù)宏漢霖的PD-1聯(lián)用貝伐珠單抗治療不可切除的肝細(xì)胞癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在展開，處于招募患者階段。我們期待看到良好的結(jié)果。

6. 阿斯利康公布奧希替尼的FLAURA研究的最終結(jié)果

非小細(xì)胞肺癌是最大的癌癥種類，國內(nèi)每年罹患非小細(xì)胞肺癌的患者超過70萬人，其中超過一半是EGFR陽性。奧希替尼成為EGFR陽性的非小細(xì)胞肺癌的一線療法已經(jīng)不算新聞了，阿斯利康公布FLAURA試驗(yàn)的總生存期的結(jié)果則用數(shù)字證明了這一點(diǎn)。

奧希替尼治療組的中位OS為38.6個(gè)月（95%CI: 34.5~41.8），對照組（一線使用吉非替尼或厄洛替尼）為31.8個(gè)月（95% CI: 26.6~36.0），具有顯著性差異（HR=0.799; 95% CI: 0.641-0.997; P=0.0462）。

尤其值得注意的是，對照組交叉到奧希替尼治療組的人數(shù)占到對照組所有發(fā)生進(jìn)展人數(shù)的47%，占對照組全部有效入組人數(shù)的31%。這代表了真實(shí)世界中“一代序貫三代”可以取得的成果。本試驗(yàn)中交叉的比例相當(dāng)高，而在真實(shí)世界中，一代治療失敗后可換用三代的比例很難達(dá)到本試驗(yàn)中的比例。換句話說，真實(shí)世界中，“一代序貫三代”的數(shù)據(jù)估計(jì)更弱于本試驗(yàn)中的對照組。因此，也無需過于關(guān)注亞裔亞組的結(jié)果，不僅因?yàn)閬喗M分析本身的可靠性通常較有限，也因?yàn)榻徊姹壤c真實(shí)世界中可能存在明顯差異。

在奧希替尼的良好結(jié)果之后，這一領(lǐng)域未來的研究將更加集中于患者后線治療方案。

7. RNAi即將進(jìn)入“大”世界

2018年和2019年已分別有兩款RNAi新藥Onpattro (patisiran)和Givlaari(givosiran)獲批上市，分別治療遺傳性ATTR（hATTR）淀粉樣變性成人患者第1階段或第2階段多發(fā)性神經(jīng)病、成人急性肝卟啉癥（acute hepatic porpyria, AHP）。雖然這兩個(gè)適應(yīng)癥較小，但也驗(yàn)證了RNAi這一技術(shù)的成功性。

2019年11月，諾華以約97億美元的價(jià)格收購美國藥企The Medicines Company則震撼了市場，收購的目的顯然是為了取得其可能的重磅產(chǎn)品Inclisiran，一種長效PCSK9抑制劑。PCKS9抑制劑已經(jīng)不是新聞，兩種單抗：安進(jìn)的Repatha(evolocumab)和賽諾菲的Praluent(alirocumab)已經(jīng)上市。相對于這兩種單抗的每兩周或每月皮下注射，Inclisiran僅需每年皮下注射兩次，更加方便。不僅如此，Inclisiran可以通過化學(xué)方式合成，生產(chǎn)過程更加簡潔。如果Inclisiran能成功上市，那這意味著RNAi技術(shù)在大病種上獲得了驗(yàn)證，并有望繼續(xù)擴(kuò)張新的領(lǐng)域。

8. 雙抗呈現(xiàn)曙光

再生元和羅氏的CD3 x CD20雙抗REGN1979與RG7828均披露了早期臨床數(shù)據(jù)，在彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）、濾泡性淋巴瘤（FL）等一系列適應(yīng)癥上均取到了良好的數(shù)據(jù)，包括高比例的完全應(yīng)答。在招募的患者中，甚至包括CAR-T治療后失敗的患者，而在這些患者中，CD3x CD20雙抗也取得了一定比例的應(yīng)答甚至完全應(yīng)答。

目前全球已獲批的雙抗共有3個(gè)，其中首個(gè)CD3 x EpCAM雙抗Catumaxomab因銷售不佳，已經(jīng)退市；Blinatumomab（靶向CD3和CD19）和Emicizumab（靶向凝血因子X和因子IXa）仍在銷售。

CD3 x CD20與CD3 x CD19均為上圖中a類型的雙抗。我們也期待看到其他類型雙抗的研究取得進(jìn)展，并造?；颊?。

9. 達(dá)格列凈可顯著降低心血管死亡和心力衰竭惡化風(fēng)險(xiǎn)

達(dá)格列凈本是SGLT2抑制劑，是糖尿病領(lǐng)域的常見藥物。阿斯利康在代號為DAPA-HF的臨床試驗(yàn)中，通過招募多達(dá)4744位左心室射血不足心衰（HFrEF）患者，證明了達(dá)格列凈可顯著降低心血管死亡和心力衰竭惡化的風(fēng)險(xiǎn)，無論這些患者是否伴有糖尿病。

除達(dá)格列凈外，另一種SGLT2抑制劑恩格列凈也有類似臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

心衰是一個(gè)機(jī)理復(fù)雜的常見大眾病，全球約有患者6400萬人，但可用于治療該疾病的藥物不多，近20年來也僅有諾華的Entresto（沙庫巴曲纈沙坦鈉）在2015年獲批上市，該藥本質(zhì)上是個(gè)降壓藥。SGLT2抑制劑被證明對心衰患者有效，這為心衰患者提供了一個(gè)新的選擇。

10. 抗CD47單抗Magrolimab早期臨床數(shù)據(jù)初現(xiàn)曙光

異常細(xì)胞通過表達(dá)“別吃我”的信號CD47，逃過免疫系統(tǒng)的攻擊?？笴D47單抗則可阻斷“別吃我”的信號，從而帶來抗腫瘤的效果。不過，由于CD47廣泛分布于人體各種細(xì)胞中，特別在紅細(xì)胞及血小板中具有較高的表達(dá)水平，使得靶向CD47的抗體藥物會引發(fā)嚴(yán)重的溶血性貧血。Forty Seven公司嘗試出一條新路徑，即先用較低劑量的抗CD47單抗令患者適應(yīng)，隨后增大劑量達(dá)到了CD47受體的完全飽和（約100％），從而解決了此問題。在本次披露的數(shù)據(jù)中，僅有1名患者（1/62=1.6%）因副作用而停藥。

國內(nèi)藥企中跟進(jìn)CD47靶點(diǎn)的企業(yè)已有不少，包括信達(dá)生物、天境生物、恒瑞醫(yī)藥等。信達(dá)生物還設(shè)計(jì)了PD-L1/CD47雙抗IBI-322，申報(bào)臨床已獲受理，我們期待看到這一有趣品種的研發(fā)進(jìn)展。