學(xué)術(shù)經(jīng)緯/報(bào)道

癌癥是全世界范圍內(nèi)最主要的死亡原因之一，每年都奪走了無(wú)數(shù)人的生命。在癌癥的治療上，雖然人類取得了一系列突破，但依然存在很多難啃的硬骨頭。今天在頂尖雜志《科學(xué)》上發(fā)表的一篇論文，則提供了一種全新的組合療法。它可能為癌癥治療帶來(lái)新的突破！

難啃的骨頭

我們知道，癌癥可以簡(jiǎn)單地分為兩大類：一類是血液癌癥，白血病、淋巴瘤都屬于這一類癌癥；另一類被叫做“實(shí)體瘤”，也就是存在實(shí)際的腫瘤。我們通常所說(shuō)的肺癌、肝癌、胃癌，一般都是實(shí)體瘤。

在血液癌癥的治療上，前幾年誕生了一種叫做“CAR-T”的革命性療法。這種療法是從患者的身體里分離出免疫“T”細(xì)胞，再通過(guò)基因編輯的方法，給它們安裝上一種叫做“CAR”的導(dǎo)航儀。這種導(dǎo)航儀會(huì)讓免疫細(xì)胞認(rèn)準(zhǔn)癌細(xì)胞，對(duì)它發(fā)起攻擊。“CAR-T”療法的CAR和T，也正是由此而來(lái)。

對(duì)于很多其他血液癌癥患者來(lái)說(shuō)，CAR-T療法同樣能夠帶來(lái)生命的奇跡。目前，美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了2款CAR-T療法上市，更多CAR-T療法有望在今年問(wèn)世造?；颊摺?/p>

然而對(duì)于實(shí)體腫瘤來(lái)說(shuō)，CAR-T療法的作用卻一直很有限。許多科學(xué)家指出，這是因?yàn)閷?shí)體腫瘤上缺少能讓免疫細(xì)胞識(shí)別的“導(dǎo)航地址”。如果無(wú)法找到癌細(xì)胞，自然就無(wú)法對(duì)其進(jìn)行攻擊。而如果導(dǎo)航地址設(shè)得比較模糊，就會(huì)讓免疫細(xì)胞錯(cuò)誤攻擊其他正常的組織和器官。在癌癥的治療上，這是一塊難啃的硬骨頭。

癌癥特有的信號(hào)

今天《科學(xué)》雜志在線發(fā)表的一篇論文上，科學(xué)家們就找到了這樣一種只屬于癌細(xì)胞的“導(dǎo)航地址”。這個(gè)地址叫做CLDN6，本身是在細(xì)胞表面表達(dá)的一種蛋白，能讓細(xì)胞緊緊地貼在一起。有意思的是，CLDN6在胚胎發(fā)育的過(guò)程中特別多，但在成年之后，它們的含量就會(huì)急劇下降。研究人員們分析了健康成年人的50多種不同的組織類型，發(fā)現(xiàn)里頭都沒(méi)有CLDN6。

有意思的是，在卵巢癌、肺癌以及子宮癌等實(shí)體腫瘤里，CLDN6的水平特別高。也就是說(shuō)，在成年人里，如果能讓免疫細(xì)胞導(dǎo)航到CLDN6的位置，就能大概率對(duì)這個(gè)地址背后的癌細(xì)胞進(jìn)行攻擊。

▲針對(duì)CLDN6的導(dǎo)航儀（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

研究人員們正是這么做的。他們開(kāi)發(fā)了一種全新的CAR-T療法，其中的導(dǎo)航儀針對(duì)的就是CLDN6。在體外實(shí)驗(yàn)里，科學(xué)家們確認(rèn)，這種療法的確可以有效殺傷帶有CLDN6的癌細(xì)胞。更關(guān)鍵的是，它不會(huì)“走錯(cuò)路”，“串門”到表達(dá)CLDN3、CLDN4、CLDN9的細(xì)胞上，所以它對(duì)癌細(xì)胞的攻擊很有專一性。

而如果通過(guò)基因編輯的方法，把癌細(xì)胞上的CLDN6“門牌”給拆走，這種細(xì)胞療法也就失去了攻擊癌細(xì)胞的本領(lǐng)。這些結(jié)果也表明，它的確是按照研究人員們的設(shè)計(jì)，通過(guò)尋找CLDN6，對(duì)癌細(xì)胞發(fā)起攻擊。

▲治療的短短2周后，小鼠的腫瘤（紅色）就完全消退（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

在長(zhǎng)有較大卵巢癌腫瘤的小鼠模型里，這種CAR-T療法取得了很明顯的效果。治療的短短2周后，所有的小鼠腫瘤都出現(xiàn)了完全的消退。相比之下，對(duì)照組的小鼠腫瘤則會(huì)依舊瘋狂生長(zhǎng)。

提高抗癌效果

研究人員們并沒(méi)有滿足取得的成果。相反，他們意識(shí)到，在血液癌癥的治療里，免疫T細(xì)胞能接觸到大量癌細(xì)胞表面表達(dá)的“門牌”，所以會(huì)大量擴(kuò)增。而在實(shí)體腫瘤的治療上，免疫T細(xì)胞沒(méi)有太多接觸到“門牌”的機(jī)會(huì)，這會(huì)限制它們的數(shù)量，從而限制它們的療效。

為此，研究人員們特地開(kāi)發(fā)了一種“抗癌疫苗”。在這項(xiàng)研究里，科學(xué)家們把能夠制造“門牌”的信息（表達(dá)CLDN6的RNA）裝在了一種叫做“脂質(zhì)體”的小球里，將其引入到了小鼠的淋巴系統(tǒng)里。果不其然，在這種疫苗的幫助下，免疫T細(xì)胞出現(xiàn)了大量擴(kuò)增。這也可以理解為抗癌的免疫細(xì)胞大軍出現(xiàn)了快速增長(zhǎng)。

▲同時(shí)接受CAR-T療法和RNA疫苗的小鼠（深紅色），無(wú)論是腫瘤大小，還是生存期，都有明顯改善（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

隨著免疫細(xì)胞數(shù)量的增加，這種療法的抗癌效果也有所改善。如果僅僅接受CAR-T療法的治療，那么在患有難治肺癌的小鼠里，只能起到延緩腫瘤生長(zhǎng)的效果。在治療的不到20天后，一半的小鼠都因癌癥死亡。相反，如果同時(shí)注射了CAR-T療法和RNA疫苗，在治療的25天后，所有小鼠依舊存活，且腫瘤體積出現(xiàn)下降。

綜合來(lái)看，這篇發(fā)表在《科學(xué)》上的論文，有力回應(yīng)了“CAR-T療法難以治療實(shí)體瘤”的難題。研究人員們?cè)谡撐淖詈笾赋?，這項(xiàng)研究給我們提供了一個(gè)堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，讓我們更好地啃下其他癌癥治療道路上的硬骨頭，早日為全球病患帶來(lái)福音！

參考資料：

[1] K. Reinhard et al., (2019), An RNA vaccine drives expansion and efficacy of claudin-CAR-T cells against solid tumors, Science, DOI: 10.1126/science.aay5967