人體內(nèi)有數(shù)以百萬億的微生物，它們大多數(shù)居于腸道，參與人體各系統(tǒng)重要的生理功能 。越來越多的科學(xué)證據(jù)表明，腸道和其他組織內(nèi)微生物的微妙平衡被打破，與多種疾病狀態(tài)有關(guān)，如神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病、胃腸道疾病，甚至癌癥。

通過調(diào)控體內(nèi)菌群來促進(jìn)健康、消除疾病，也成為了近些年的研究熱點(diǎn)。頂尖學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》近期發(fā)表的一篇綜述文章，總結(jié)了目前來看富有治療前景的三種腸道微生物調(diào)控策略。在這篇文章中，我們與大家分享其中的要點(diǎn)。

從“屎”說起：糞便菌群移植帶來的希望

糞便菌群移植（FMT）已經(jīng)在一些疾病的治療中顯示出成功的希望。這種治療手段指的是，將健康人糞便中的功能菌群移植到患者胃腸道，重建具有正常功能的腸道菌群。

這其實(shí)不是一個(gè)新概念。早在公元前4世紀(jì)，中國(guó)醫(yī)書中就有使用糞便制劑治療胃腸道疾病的記錄 。不過，直到1958年才有FMT的成功臨床應(yīng)用案例公開發(fā)表，研究人員采用健康者的糞便菌群治愈了3例艱難梭菌感染（CDI）患者，一種“壞”細(xì)菌過多導(dǎo)致的腸道疾病。目前，難治性CDI的治療屬于FMT最成功的臨床應(yīng)用，治愈率可達(dá)到80%-90%，意味著絕大多數(shù)患者只需治療一次就可以避免復(fù)發(fā)。

對(duì)FMT療法的有效性與安全性來說，建立正確治療和篩選供體糞便的標(biāo)準(zhǔn)至關(guān)重要，其中包括如何篩選與腸道菌群平衡相關(guān)的感染性疾病或功能障礙，以及如何應(yīng)用可能影響腸道微生物的藥物（如抗生素和質(zhì)子泵抑制劑）。

這些標(biāo)準(zhǔn)源于已有試驗(yàn)研究的結(jié)論，目前還不夠完善。如2019年，一項(xiàng)FMT口服膠囊治療難治型肝性腦病的臨床試驗(yàn)中，患者出現(xiàn)了多重耐藥菌感染 。此后，篩查標(biāo)準(zhǔn)中增加了對(duì)供體的多重耐藥微生物篩查。另外，因?yàn)樾鹿谝咔榈牧餍?，現(xiàn)在又增加了對(duì)SARS-CoV-2的測(cè)試。

測(cè)量FMT療法有效性試驗(yàn)的局限很可能來自于“真陰性”結(jié)果和許多其他混雜因素，這些因素包括有助于受體疾病發(fā)展及持續(xù)、卻不依賴腸道微生物的特征，還有試驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果測(cè)量的可變性。另外，F(xiàn)MT提供者的微生物群組成與功能，即“供體效應(yīng)”也會(huì)影響療效。更重要的是，F(xiàn)MT的最佳劑量與給藥途徑還不是完全清楚。

因此，要制定最佳FMT策略，更好地幫助患者獲得健康收益，還需要更多高質(zhì)量的研究提升對(duì)于FMT療效與安全性的認(rèn)知，規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)。

調(diào)控腸道微生群策略不止FMT一種

迄今為止，調(diào)控腸道微生物的策略在兩個(gè)極端，要么太多——轉(zhuǎn)移整個(gè)微生物群（比如FMT），要么太少——轉(zhuǎn)移單一種類的微生物。

一般來說，調(diào)控目的是恢復(fù)更“健康”的腸道微生物群。雖然對(duì)“健康”的腸道微生物群還沒有定義，不過數(shù)據(jù)表明，微生物群多樣化，具有高度功能冗余，與整體更健康以及某些疾病狀態(tài)恢復(fù)得更好存在相關(guān)性。

而FMT的優(yōu)勢(shì)就在于微生物的多樣性，不僅包括細(xì)菌，還有病毒、真菌和古細(xì)菌。但多樣性與復(fù)雜性同時(shí)也限制了菌群的可復(fù)制性和可測(cè)量性。因此研究人員目前致力于研發(fā)在藥物純度、同一性和效價(jià)等有標(biāo)準(zhǔn)保證的特定微生物聯(lián)合體藥物，提供比FMT更好的可測(cè)量性。

基于人類隊(duì)列研究及臨床前模型分析腸道微生物種類得出的結(jié)論，正在開發(fā)的下一代活性生物制品主要集中在分類上——將單個(gè)或多個(gè)細(xì)菌類群納入到一個(gè)聯(lián)合體中。有一些臨床試驗(yàn)正在把這種調(diào)節(jié)腸道菌群的策略應(yīng)用于癌癥免疫療法。使用的活性生物制品也從簡(jiǎn)單（單克隆微生物）到復(fù)雜（涉及50個(gè)及以上的細(xì)菌類群和菌株的聯(lián)合體）。

不過，人們?cè)絹碓秸J(rèn)識(shí)到，關(guān)注微生物的功能或比單純關(guān)注類別更重要。因此具有廣泛功能屬性的轉(zhuǎn)基因微生物成為新的研發(fā)方向 。這些療法總體上耐受度較好，但有報(bào)告稱，接受腸道微生物調(diào)節(jié)療法的重癥患者中出現(xiàn)微生物從腸道轉(zhuǎn)移入血液的問題，因此安全性仍需重點(diǎn)關(guān)注 。

▲糞便菌群移植、益生菌和活性生物制品、飲食和益生元都能對(duì)腸道原有菌群產(chǎn)生一定影響（圖片來源：參考資料[1]）

腸道菌群調(diào)控的另一強(qiáng)有力的因素是飲食和益生元（prebiotic）的作用，它們可以影響已有的腸道共生微生物以及用來治療的微生物。

短期研究表明，巨大的飲食變化短期內(nèi)會(huì)對(duì)腸道微生物和相關(guān)生理功能產(chǎn)生明顯影響。不過，這種影響不是永久的，如果飲食習(xí)慣恢復(fù)，腸道微生物和相關(guān)生理功能也會(huì)穩(wěn)定回復(fù)到干預(yù)前的狀態(tài)。

即使如此，仍有許多飲食干預(yù)研究正在進(jìn)行，因?yàn)榫退闶荏w還接受其他腸道菌群調(diào)控策略（如FMT或活性生物制品），飲食調(diào)整與良好的治療效果也有潛在相關(guān)性，能維持并促進(jìn)移植的微生物發(fā)揮最佳功能。

最佳策略：精準(zhǔn)調(diào)控，個(gè)體化調(diào)控

通過調(diào)控腸道微生物促進(jìn)整體健康與治療疾病的未來越發(fā)明確，調(diào)控腸道菌群的策略方法也越來越多。是否能找到一種理想化的“一勞永逸”策略？也許我們需要的是一種個(gè)體化調(diào)控：將FMT、控制活性生物制品、飲食及益生元等多種策略整合歸一。

隨著我們更好地理解與疾病狀態(tài)相關(guān)的腸道微生物菌群失調(diào)，以及什么是促進(jìn)整體健康的最佳腸道微生物菌群，未來我們可以真正實(shí)現(xiàn)對(duì)腸道菌群的“精準(zhǔn)”調(diào)控。

參考資料

[1] Jennifer A. Wargo (2020) Modulating gut microbes. Science Doi: 10.1126/science.abc3965

[2] The Efficacy and Safety of Fecal Microbiota Transplant for Recurrent Clostridiumdifficile Infection: Current Understanding and Gap Analysis: https://academic.oup.com/ofid/article/7/5/ofaa114/5818982

[3] J.L.McQuade,C.R.Daniel,B.A.Helmink,J.A.Wargo, Lancet Oncol. 20, e77 (2019).