1型糖尿病和2型糖尿病是糖尿病的主要分類，但并非所有的患者都完全符合現(xiàn)有分類。30年前，醫(yī)學(xué)界就觀察到相當(dāng)一部分患者同時(shí)具有1型和2型糖尿病的某些特征：他們體內(nèi)具有1型糖尿病的免疫標(biāo)志物，有些像進(jìn)展緩慢的自身免疫性糖尿病，但確診時(shí)又無需胰島素治療，這一點(diǎn)和2型糖尿病患者相似。

這類患者被稱為成人潛伏性自身免疫性糖尿?。╨atent autoimmune diabetes of adults，LADA），也稱為“1.5型”糖尿病。在全球，這類患者約占所有糖尿病患者的2%~12%，在中國也約有600萬人。

然而，盡管這一糖尿病亞型得到廣泛認(rèn)可，但一直缺乏統(tǒng)一的診療標(biāo)準(zhǔn)，針對LADA的自身抗體篩查方法、診斷標(biāo)準(zhǔn)等差異很大。近日，國際專家組經(jīng)過深度討論對LADA的診療形成共識，并正式發(fā)表在美國糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）官方期刊Diabetes。該共識主要明確了（1）LADA患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)，（2）當(dāng)前治療選擇證據(jù)回顧，（3）LADA診療建議。

截圖來源：Diabetes

成人潛伏性自身免疫性糖尿病（LADA）的定義

在共識中，專家組定義了LADA的一般特征，如下：

· 發(fā)病年齡> 30歲；

· 家族或個(gè)人有自身免疫病史；

· 與2型糖尿病患者相比，更少患有代謝綜合征：穩(wěn)態(tài)模型HOMA評分、體重指數(shù)（BMI）和血壓都更低，高密度脂蛋白（HDL）水平通常正常；

· LADA患者與2型糖尿病患者的心血管結(jié)局無疾病特異性差異；

· C肽水平下降的速度比傳統(tǒng)1型糖尿病患者慢；

· 谷氨酸脫羧酶自身抗體（GADA）陽性是最敏感的標(biāo)志物，也存在其他自身抗體（如ICA、IA-2A、ZnT8A和tetraspanin 7），但頻率較低；

· 發(fā)病時(shí)不需胰島素治療。

其中，遲發(fā)性（診斷時(shí)> 30歲），存在糖尿病相關(guān)自身抗體以及診斷后至少6個(gè)月內(nèi)沒有胰島素需求，是目前LADA的最主要診斷標(biāo)準(zhǔn)。但這些篩查條件都不是絕對的。另外值得注意的是，在更年輕發(fā)病的病例中也觀察到了類似的患者，稱為年輕人潛伏性自身免疫性糖尿?。↙ADY）。

專家組推薦LADA診療策略：根據(jù)C肽水平分三類

目前整體治療策略旨在控制代謝健康，并保留殘留的胰島素分泌能力，但LADA患者之間的差異提示了有必要考慮相對個(gè)體化的治療策略。專家組提出，基于代表β細(xì)胞功能的C肽水平（胰島素分泌的參考指標(biāo)），將患者分為三類，并采取不同的治療策略。

（1）C肽水平<0.3 nmol/L：推薦用于1型糖尿病患者的多種胰島素治療方案。

（2）0.3 nmol/L≤C肽水平≤0.7nmol/L。專家組將其歸為“灰色區(qū)域”，可選擇二甲雙胍啟動(dòng)治療，同時(shí)密切關(guān)注患者是否需要胰島素治療。至少應(yīng)每6個(gè)月隨訪、重新評估一次。一些患者可能需要考慮盡早聯(lián)合胰島素和其他療法，以減緩β細(xì)胞衰竭，并減少糖尿病并發(fā)癥。

建議使用針對2型糖尿病的ADA/EASD改良策略，根據(jù)患者糖化血紅蛋白水平、合并動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）、慢性腎病（CKD）、心血管疾病（CVD）、心衰（HF）等合并疾病的情況來選擇治療藥物（如下圖）。

▲0.3 nmol/L≤C肽水平≤0.7nmol/L的LADA患者治療策略（圖片來源：參考資料[1]）

（3）C肽值> 0.7 nmol/L：參考2型糖尿病患者的治療，同時(shí)通過監(jiān)測C肽水平來調(diào)整治療方案。如果血糖控制情況惡化，應(yīng)重新測量C肽水平。

專家組對現(xiàn)有降糖治療選擇回顧與評估

胰島素增敏劑（二甲雙胍，噻唑烷二酮類藥物）：目前，大多LADA患者在臨床上被診斷為2型糖尿病，并將二甲雙胍作為首選治療。專家組認(rèn)為，支持二甲雙胍使用的證據(jù)有限，但尚無證據(jù)反對使用二甲雙胍；噻唑烷二酮類藥物的研究很少，因此這兩類藥物對LADA的療效尚無定論。對于后者，存在非典型骨折、黃斑水腫和體重增加的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

胰島素：在所有無法檢測到C肽的情況下都必須啟動(dòng)胰島素治療，胰島素干預(yù)對LADA患者有效且安全。但初診為LADA的患者通常有殘留的β細(xì)胞功能，此后緩慢發(fā)展為胰島素依賴性，胰島素是否應(yīng)作為LADA的初始治療仍有待確定，目前尚無來自大型隨機(jī)對照試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。

磺脲類藥物：不建議將磺酰脲類藥物用于LADA的治療，因?yàn)椴荒芘懦@類藥物導(dǎo)致β細(xì)胞功能下降的風(fēng)險(xiǎn)。

DPP-4抑制劑：可以改善LADA患者的血糖控制，并具有良好的安全性。有必要進(jìn)行更大范圍的隨機(jī)研究以證明DPP-4抑制劑可以保留胰島素分泌功能。

SGLT2抑制劑：基于這類藥物在2型糖尿病和部分1型糖尿病患者中（尤其是超重患者）的批準(zhǔn)使用，SGLT2抑制劑可能有潛力治療LADA，但尚未進(jìn)行任何研究。此外，C肽水平更低（也就是更“像”1型糖尿?。┑腖ADA患者需謹(jǐn)慎使用，可能會(huì)增加糖尿病酮癥酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)。

GLP1受體激動(dòng)劑：在改善LADA患者的代謝控制方面已顯示出有益的結(jié)果，除非患者的C肽水平非常低。這類藥物已獲批用于2型糖尿病和接受胰島素治療的患者，但用于LADA患者仍需更多的證據(jù)。

免疫干預(yù)：數(shù)據(jù)有限，在得出結(jié)論前需要進(jìn)行更廣泛的研究。

生活方式調(diào)整：改變生活方式對2型糖尿病的治療非常重要。需要進(jìn)行干預(yù)研究，來評估減輕體重和體育鍛煉對于控制LADA病情進(jìn)展的作用。

未來研究彌合知識差距

在共識最后，專家組表示，這份LADA診療建議更多是“嘗試”（attempt），但LADA的診斷和治療仍然存在不少挑戰(zhàn)。專家組呼吁，未來應(yīng)側(cè)重以下幾個(gè)方面的研究：

· 對初診非胰島素需求型的糖尿病患者進(jìn)行LADA常規(guī)篩查探索個(gè)性化治療

· 進(jìn)行更多隨機(jī)對照試驗(yàn)來探索最合適LADA患者的降糖藥物

· 在不同患者人群、不同族裔患者中進(jìn)行大規(guī)模長期研究

· 研究LADA患者的生活質(zhì)量和生活方式影響

· 研究LADA患者的自身抗體特點(diǎn)

南加州大學(xué)（University of Southern California）糖尿病專家Anne L. Peters教授評論表示，這份共識可能提出了更多目前沒有答案的問題，但這至少讓我們開始“擺脫對LADA定義的困惑”，為LADA患者的診療提供了初步指導(dǎo)框架。

參考資料

[1] Raffaella Buzzetti, et al., (2020). Management of Latent Autoimmune Diabetes in Adults: A Consensus Statement From an International Expert Panel. Diabetes, DOI: https://doi.org/10.2337/dbi20-0017

[2] What Is LADA and How Should We Treat It?. Retrieved October 26, 2020, from https://www.medscape.com/viewarticle/938820