在新冠病毒疾病（COVID-19）的治療選擇中，康復(fù)者恢復(fù)期血漿在全球不少國家地區(qū)都得到了一定程度的緊急使用，其臨床潛力和挑戰(zhàn)也引起了不少探討，然而，一直缺乏大型試驗(yàn)的證據(jù)。多項(xiàng)觀察性研究支持康復(fù)者恢復(fù)期血漿對(duì)COVID-19的潛在臨床益處，而來自中國和荷蘭的小型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)則由于提前終止未得出足夠有力的結(jié)論。

近日，《英國醫(yī)學(xué)雜志》（BMJ）發(fā)表了一項(xiàng)來自印度的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（PLACID試驗(yàn)），在超過400例中癥患者中，血漿療法未能影響患者發(fā)展為重癥或死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

牛津大學(xué)教授，探索多種新冠療法的英國RECOVERY試驗(yàn)共同負(fù)責(zé)人Martin Landray博士指出，這是“迄今完成的最大規(guī)模的康復(fù)期血漿隨機(jī)試驗(yàn)。”自然，這一結(jié)果也再次引起了行業(yè)對(duì)血漿療法的諸多討論。

截圖來源：BMJ

這是一項(xiàng)開放標(biāo)簽2期多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，在全印度39家醫(yī)院開展，共納入了464例確診為中癥COVID-19的成人患者。其中對(duì)照組229例僅接受最佳標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理，試驗(yàn)組235例在最佳標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理的基礎(chǔ)上，還接受了康復(fù)者恢復(fù)期血漿（2劑200 ml，間隔24小時(shí)輸注）。除了試驗(yàn)組糖尿病人更多（48% vs 38%）、入院時(shí)更多有咳嗽癥狀（63% vs 73%），兩組患者的臨床特征都相似。

這些血漿來自262例捐獻(xiàn)者，大多數(shù)（94%）捐獻(xiàn)者是男性，平均34.3歲，大多數(shù)（94%）是輕癥患者，捐獻(xiàn)血漿距離確診的中位時(shí)間為41天。血漿中的中和抗體水平并沒有事先測(cè)量，對(duì)留存樣品的后期分析發(fā)現(xiàn)，近三分之二（64%）供體的中和抗體滴度大于1:20，中位滴度為1:40。

在試驗(yàn)的主要結(jié)局上，隨機(jī)分組28天后，試驗(yàn)組有44例（19%）、對(duì)照組有41例（18%）發(fā)展為重癥或死亡，兩組沒有顯著差異。亞組分析得到了相似的結(jié)果，對(duì)于入院時(shí)發(fā)病3天及以內(nèi)的患者，也未觀察到血漿療法的益處；所接受血漿的不同中和抗體滴度，或者患者入院時(shí)自身體內(nèi)的抗體滴度，也均未影響結(jié)局。

▲治療第0、3、7天，兩組患者體內(nèi)的中和抗體滴度相似（圖片來源：參考資料[1]）

次要結(jié)局方面，7天后，試驗(yàn)組患者在部分癥狀上得到了更快的緩解，呼吸急促和疲勞緩解分別加快了16%和21%，但兩組患者發(fā)燒和咳嗽的恢復(fù)沒有顯著差別。7天時(shí)試驗(yàn)組有更多患者核酸檢測(cè)轉(zhuǎn)陰，加快20%。

但是，兩組患者接受呼吸支持的時(shí)間、平均吸氧量、接受有創(chuàng)通氣的比例都沒有差異。7天內(nèi)抗炎效果也相似，兩組患者包括乳酸脫氫酶、鐵蛋白、C反應(yīng)蛋白和D-二聚體等炎癥標(biāo)記物的水平?jīng)]有差異。根據(jù)世衛(wèi)組織臨床療效評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，兩組患者在任何觀察時(shí)間點(diǎn)的得分都沒有差異。

試驗(yàn)中只報(bào)告了極少的不危及生命的不良事件，因此研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為輸注恢復(fù)期血漿是安全的。

總的來說，在這項(xiàng)試驗(yàn)的中癥患者中，恢復(fù)期血漿顯示出了有限的療效。研究人員指出，試驗(yàn)組患者部分癥狀加快緩解、核酸結(jié)果更早轉(zhuǎn)陰與其他研究證據(jù)一致，支持恢復(fù)期血漿可以發(fā)揮病毒中和作用的基本假設(shè)，但這距離顯著改善臨床結(jié)局的目標(biāo)尚有距離。研究人員還注意到，試驗(yàn)中的患者比血漿捐獻(xiàn)者還具有更高的中和抗體滴度，他們推測(cè)，血漿捐獻(xiàn)者更年輕且病情更輕可能是這種差異的原因，并指出，從年輕的輕癥康復(fù)者收集血漿捐獻(xiàn)給具有強(qiáng)烈抗體反應(yīng)的中癥或重癥的老年患者可能沒有益處，預(yù)先檢測(cè)血漿捐獻(xiàn)者和受試者的抗體水平可能有助于進(jìn)一步闡明血漿療法的作用。

盡管試驗(yàn)得到了陰性結(jié)果，但也有不少專家認(rèn)為放棄這一潛在治療選擇還為時(shí)過早。

約翰霍普金斯大學(xué)傳染病學(xué)專家Arturo Casadevall博士和梅奧診所Michael Joyner博士都認(rèn)為，更早使用康復(fù)期血漿、使用中和抗體水平更高的血漿，可能會(huì)帶來更積極、更有意義的試驗(yàn)結(jié)果，考慮到這項(xiàng)試驗(yàn)始于4月，當(dāng)時(shí)全球?qū)OVID-19治療的了解都很有限。

在牛津大學(xué)Martin Landray博士看來，盡管這項(xiàng)研究比其他臨床試驗(yàn)規(guī)模要大，但可能仍然還沒有大樣本到足夠顯示出獲益差異，不同類型患者的反應(yīng)差異也仍然是一個(gè)問題。此外，他也贊同需要更高的中和抗體水平，血漿終究是“混合物”，并非所有抗體都是強(qiáng)有效結(jié)合新冠病毒的中和抗體。

目前，英國RECOVERY試驗(yàn)也正在收集抗體水平最高的恢復(fù)期血漿來進(jìn)行試驗(yàn)，所用血漿抗體水平比這項(xiàng)印度開展的試驗(yàn)高6-10倍，已經(jīng)入組了1900多名患者，并且仍將繼續(xù)招募患者。希望更大規(guī)模、更嚴(yán)格選擇康復(fù)期血漿的試驗(yàn)?zāi)転槲覀儙砀M(jìn)一步的答案。

參考資料

[1] Agarwal Anup, et al., (2020). Convalescent plasma in the management of moderate covid-19 in adults in India: open label phase II multicentre randomised controlled trial (PLACID Trial). BMJ, DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.m3939

[2] expert reaction to results from an open label phase II randomised control trial for convalescent plasma to treat moderate COVID-19. Retrieved October 30, 2020, from https://www.sciencemediacentre.org/expert-reaction-to-results-from-an-open-label-phase-ii-randomised-control-trial-for-convalescent-plasma-to-treat-moderate-covid-19/

[3] Blood plasma showed no benefit in Covid-19 patients in trial — a finding that could re-energize debate. Retrieved October 30, 2020, from https://www.statnews.com/2020/10/22/blood-plasma-showed-no-benefit-in-covid-19-patients-in-trial/