心房電重構(gòu)指促進(jìn)心房顫動(dòng)發(fā)生與維持的任何電生理學(xué)性質(zhì)的改變。近來，對(duì)電重構(gòu)分子機(jī)制認(rèn)識(shí)的最大進(jìn)展在于明確了離子通道及細(xì)胞內(nèi)鈣離子穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)因子為心房異常電活動(dòng)的分子決定子及它們?cè)谛姆款潉?dòng)時(shí)如何改變。
在心房顫動(dòng)的治療中，許多藥物（例如：鈣離子通道阻滯劑、鉀離子通道阻滯劑以及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑）的抗心律失常特性和療效與其預(yù)防和逆轉(zhuǎn)電重構(gòu)的效應(yīng)相關(guān)。
心房顫動(dòng)是臨床上最常見的持續(xù)性心律失常，而且通常發(fā)生于原有結(jié)構(gòu)性心臟疾病的患者。臨床上常用的抗心律失常藥物對(duì)心房顫動(dòng)的防治效果較差，并且有潛在的副作用。近來的研究表明，心房顫動(dòng)時(shí)心房的電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)是心房顫動(dòng)發(fā)生和賴以維持的重要因素，而且還會(huì)影響常用抗心律失常藥物的治療效果。本文重點(diǎn)對(duì)心房顫動(dòng)時(shí)心房電重構(gòu)的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)進(jìn)行綜述，以找尋潛在的心房顫動(dòng)藥物治療靶點(diǎn)。
心房顫動(dòng)的電重構(gòu)是指節(jié)律快而不規(guī)則的的心房激動(dòng)造成的心房肌電生理特性的改變，主要包括動(dòng)作電位時(shí)程(action potential duration，apd)和有效不應(yīng)期（effective refractory period，erp）的縮短、房?jī)?nèi)傳導(dǎo)速度減慢、erp對(duì)心率變化的生理適應(yīng)不良及erp的空間不均一性。
心房電重構(gòu)的離子基礎(chǔ)
動(dòng)作電位是心肌細(xì)胞的主要電生理特點(diǎn)，它是由在不同時(shí)相內(nèi)相關(guān)離子通道的協(xié)調(diào)變化來完成的。心房電重構(gòu)的離子基礎(chǔ)主要是動(dòng)作電位1相短暫鉀外向電流（i to1 ）和2相時(shí)l型鈣內(nèi)向電流（i ca-l）下調(diào)，內(nèi)向整流鉀電流（i k1）及乙酰膽堿激活的鉀電流（i k-ach ）上調(diào)。其中l(wèi)型鈣內(nèi)向電流和內(nèi)向整流鉀電流是引起apd及erp縮短的主要因素。l型鈣內(nèi)向電流的減少使心肌細(xì)胞動(dòng)作電位2相時(shí)間縮短。 而內(nèi)向整流鉀電流具有整流特性，當(dāng)膜電位負(fù)于靜息電位時(shí)表現(xiàn)為純 k+ 內(nèi)流，當(dāng)去極化時(shí)位k+ 外流并隨去極化程度的增加逐漸減少，有利于促進(jìn)復(fù)極。乙酰膽堿激活的鉀離子通道主要存在于心房細(xì)胞中，是g蛋白調(diào)節(jié)的鉀離子通道，受m受體和腺苷受體調(diào)節(jié)，該電流增加可也加速細(xì)胞復(fù)極化。動(dòng)作電位1相短暫鉀外向電流是細(xì)胞1期復(fù)極外向電流，主要是鉀電流和鈉電流。心房顫動(dòng)時(shí)心肌細(xì)胞電生理性質(zhì)的變化和上述離子通道通能的改變密切相關(guān)。
鈣超載與心房電重構(gòu)
目前，心房顫動(dòng)時(shí)心房肌細(xì)胞的鈣超載改變已經(jīng)明確，而鈣離子可以影響離子通道功能與表達(dá)改變，這可能是心房顫動(dòng)動(dòng)時(shí)心房電重構(gòu)的主要分子生物學(xué)基礎(chǔ)。心肌細(xì)胞內(nèi)ca2 +的平衡主要取決于細(xì)胞膜l型鈣通道及肌漿網(wǎng)對(duì)ca2 +的釋放和攝取。心房顫動(dòng)時(shí)心房快速除極使心肌細(xì)胞收縮期時(shí)間相對(duì)延長(zhǎng)，則鈣離子通過l型鈣通道內(nèi)流增加。ryanodine2型受體(ryanodine receptor type 2，ryr2) 和三磷酸肌醇受體是肌漿網(wǎng)中 ca 2+ 釋放的主要通道。
ryr2是主要存在于心肌中的ca2 + 釋放通道,研究發(fā)現(xiàn)心房顫動(dòng)時(shí)舒張期通過ryr2通道由肌漿網(wǎng)自發(fā)釋放的ca2 +的頻率顯著增加,這可能與鈣調(diào)蛋白和鈣結(jié)合蛋白等多種調(diào)節(jié)蛋白對(duì)其的調(diào)控相關(guān)，但引起ryr2通道活化的具體機(jī)制目前仍不明確。
yamada等研究發(fā)現(xiàn)，較竇性心律患者相比，慢性心房顫動(dòng)患者心房組織三磷酸肌醇受體的表達(dá)水平明顯上調(diào)。三磷酸肌醇是細(xì)胞內(nèi)的一種第二信使,與相應(yīng)受體結(jié)合后可激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上ca2 + 釋放通道,使細(xì)胞內(nèi)ca2 + 濃度升高。
此外，心房顫動(dòng)患者心房腎素血管緊張素系統(tǒng)的過度激活， gassanov等對(duì)分離出的人心房肌細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，血管緊張素ⅱ所誘導(dǎo)出的心肌細(xì)胞鈣超載及細(xì)胞電生理改變與已觀察到的心房顫動(dòng)發(fā)作時(shí)的改變相似，而且預(yù)先使用坎地沙坦則能阻止血管緊張素ⅱ所誘導(dǎo)出的這些改變。機(jī)制可能血管緊張素ⅱ介導(dǎo)蛋白激酶c磷酸化激活i ca,l 增加ca2 + 內(nèi)流。同時(shí)血管緊張素ⅱ還可以通過激活三磷酸肌醇受體信號(hào)傳導(dǎo)途徑介導(dǎo)鈣離子自肌漿網(wǎng)的釋放。
離子通道與影響ca2 + 穩(wěn)態(tài)的蛋白質(zhì)的激活均依賴于磷酸化過程，心房顫動(dòng)時(shí)的鈣超載可以激活多種蛋白激酶和磷酸酶，其中蛋白激酶a和依賴ca2 + 的鈣調(diào)蛋白激酶ⅱ可以通過激活離子通道增加i ca,l 電流密度。
慢性心房顫動(dòng)患者i ca,l 電流密度普遍減低，這是由于蛋白磷酸酶1a，2a磷酸酶活性增加，導(dǎo)致離子通道脫磷酸失活。離子通道功能的調(diào)節(jié)是經(jīng)由蛋白激酶/磷酸酶的相互平衡來完成的，關(guān)于蛋白磷酸酶1a，2a對(duì)其他離子通道的影響目前仍不清楚，有待進(jìn)一步研究明確。
經(jīng)由一系列調(diào)節(jié)，心肌細(xì)胞最終通過降低i ca,l, 和增加i k1 和i k,ach 來適應(yīng)快速的心房率造成的心肌細(xì)胞鈣超載，從而導(dǎo)致erp和apd的縮短等電重構(gòu)改變。
鈣超載還可以介導(dǎo)激活依賴ca2 + 的蛋白水解酶系，進(jìn)而通過水解來下調(diào)離子通道蛋白水平。蛋白水解酶系在細(xì)胞中一般以酶原的形式存在，當(dāng)組織或細(xì)胞中ca2 + 濃度增加即可被激活，其中以蛋白水解酶ⅰ為代表。目前研究已證實(shí)在慢性心房顫動(dòng)患者的左心房組織中蛋白水解酶i的蛋白含量明顯升高，并且其含量和心房顫動(dòng)持續(xù)時(shí)間呈明顯正相關(guān)。
心房顫動(dòng)時(shí)心房肌細(xì)胞鈣超載激活的蛋白水解酶ⅰ可以介導(dǎo)水解離子通道蛋白，影響心肌細(xì)胞的電生理性質(zhì)，這可能與慢性心房顫動(dòng)患者離子通道水平下調(diào)相關(guān)。而且蛋白水解酶ⅰ激活還可引起細(xì)胞質(zhì)支架蛋白的降解和抑制心肌收縮－興奮耦連以及連接蛋白43的降解,使心房結(jié)構(gòu)和功能改變,促進(jìn)心房顫動(dòng)的發(fā)生和持續(xù)。
自主神經(jīng)系統(tǒng)與心房電重構(gòu)
心房顫動(dòng)時(shí)自主神經(jīng)的異常激活亦可能與心房的電重構(gòu)改變相關(guān)。大部分沒有器質(zhì)性心臟病的心房顫動(dòng)（尤其是陣發(fā)心房顫動(dòng)）患者伴有迷走神經(jīng)張力的增高。心房顫動(dòng)時(shí)迷走神經(jīng)興奮釋放神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿，后者刺激心房的m型受體，通過g蛋白激活i k-ach ，增加鉀外流，加速細(xì)胞復(fù)極化，導(dǎo)致apd縮短。由于迷走神經(jīng)末梢在心房中離散性分布，i k-ach的激活程度在空間上亦非均一，造成各部分電活動(dòng)不一致，erp離散度增加。所以刺激激迷走神經(jīng)或注射乙酰膽堿能夠使心房有效不應(yīng)期（aerp）明顯縮短，房?jī)?nèi)傳導(dǎo)延緩，心房折返波長(zhǎng)縮小，促進(jìn)心房顫動(dòng)的發(fā)生與維持。洪昌明等在經(jīng)肺靜脈快速起搏犬的心房顫動(dòng)模型中研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用阿托品阻斷迷走神經(jīng)能明顯減輕心房電重構(gòu)的程度。
kovoor的研究也證實(shí)，刺激敲除了i k-ach的老鼠的m體并不能誘導(dǎo)心房顫動(dòng)。
預(yù)防以及逆轉(zhuǎn)心房電重構(gòu)的相關(guān)藥物治療展望
心房電重構(gòu)與離子通道功能直接相關(guān)，而鈣超載又是其核心機(jī)制。應(yīng)用藥物干預(yù)心房電重構(gòu)的相關(guān)環(huán)節(jié)有可能成為臨床上治療心房顫動(dòng)的新切入點(diǎn)。
鈣離子通道阻滯劑
維拉帕米是常用的鈣離子通道阻滯劑。kinebuchi等在動(dòng)物試驗(yàn)種觀察到維拉帕米能夠顯著延緩快速心房起搏誘導(dǎo)的心房電重構(gòu)。de simone等的研究發(fā)現(xiàn)，維拉帕米能夠顯著減輕心房顫動(dòng)患者的心房電重構(gòu)，逆轉(zhuǎn)心房有效不應(yīng)期的縮短。維拉帕米的作用機(jī)制在于通過阻斷了i ca-l 減輕了細(xì)胞鈣超載，從而逆轉(zhuǎn)心房電重構(gòu)。
鉀離子通道阻滯劑
芐普地爾（bepridil）是一種具有i ks 通道阻滯作用的多離子通道阻滯劑，對(duì)超快延遲鉀整流（i kur ）、快速鈉離子、l型鈣離子和t型鈣離子通道均有一定阻滯作用。芐普地爾因其能夠終止難治的持續(xù)性心房顫動(dòng)而備受關(guān)注。bepridil可以通過阻斷超快延遲鉀整流直接抑制心房電重構(gòu)時(shí)apd的縮短，也可通過對(duì) i ca-l 和 i ca-t 的阻滯，進(jìn)而減輕鈣超載，間接達(dá)道對(duì)心房電重構(gòu)的抑制作用。
sato d等研究發(fā)現(xiàn)，在狗的快速心房起搏模型中bepridil能夠減輕aerp的縮短，而對(duì)房?jī)?nèi)傳導(dǎo)速度無影響；而且bepridil還有可能對(duì)心房電重構(gòu)有逆轉(zhuǎn)作用，因?yàn)樵谛姆靠焖倨鸩膩喖毙云赼erp漸呈恢復(fù)趨勢(shì)，這可能是臨床上該藥用以治療心房顫動(dòng)的作用機(jī)制之一。
尼非卡蘭（nifekalant）屬于新型選擇性阻斷快遲鉀整流的ⅲ類抗心律失常藥，它通過阻斷快遲鉀整流而延長(zhǎng)erp。kofune等對(duì)慢性心房顫動(dòng)患者行電生理檢查發(fā)現(xiàn)，nifekalant可以顯著延長(zhǎng)右心房單向apd和erp。
tang等進(jìn)一步研究了在狗的快速心房起搏模型中nifekalant對(duì)心房電重構(gòu)的影響，發(fā)現(xiàn)nifekalant能夠延長(zhǎng)erp，逆轉(zhuǎn)快速心房起搏誘導(dǎo)的心房電重構(gòu)，同時(shí)該藥并不影響心房傳導(dǎo)，能夠有效的減少心房顫動(dòng)的發(fā)生
選擇性i kur 阻斷劑 nip-142、rsd1235和ave0118。治療心房顫動(dòng)的理想藥物應(yīng)能延長(zhǎng)心房 erp而不影響心室，超快延遲鉀整流是只存在于心房肌細(xì)胞的復(fù)極化鉀離子流，所以是理想的藥物干預(yù)位點(diǎn)。其中ave0118對(duì)i to 也有阻滯作用，目前對(duì)其研究最為廣泛。基于動(dòng)物試驗(yàn)的研究發(fā)現(xiàn)ave0118增加電重塑心房的不應(yīng)性，延長(zhǎng)心房波長(zhǎng)而轉(zhuǎn)復(fù)持續(xù)性心房顫動(dòng)為竇律，且不改變心房?jī)?nèi)傳導(dǎo)速度或延長(zhǎng)qt間期，無致室性心律失常作用。
最近一項(xiàng)基于對(duì)山羊心房顫動(dòng)模型研究發(fā)現(xiàn)，ave0118能夠完全恢復(fù)心房顫動(dòng)復(fù)律后的心房收縮功能。schotten等的研究也證實(shí)，ave0118能夠增加心房顫動(dòng)患者的心房收縮功能，但該類藥物用于心房顫動(dòng)的具體臨床療效尚未確定。（實(shí)習(xí)編輯：小鹿）
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