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心肺疾病對肺栓塞的影響 黃茂  江蘇省人民醫(yī)院

心房顫動(dòng)（簡稱房顫）是臨床最常見的持續(xù)性心律失常，雖然該病目前的整體治療效果尚不理想，但近年的若干重要進(jìn)展，特別是陣發(fā)性房顫的經(jīng)導(dǎo)管消融治療已經(jīng)使其治療狀況有了較大改觀。本文對這些進(jìn)展進(jìn)行簡要綜述。

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一、房顫治療策略的轉(zhuǎn)變

目前針對房顫心律的治療策略包括2個(gè)，即控制心室率和復(fù)律并維持竇性心律（竇律）?；诮?jīng)驗(yàn)和推理很容易認(rèn)為復(fù)律并維持竇律可能要優(yōu)于控制心室率。然而近年發(fā)表的一系列比較這兩種治療策略的臨床試驗(yàn)結(jié)果已經(jīng)對這一推定提出了挑戰(zhàn)。這些試驗(yàn)有5個(gè)，即piaf（pharmacological intervention in atrial fibrillation）、affirm（atrial fibrillation follow-up investigation of rhythm management）、race（rate control versus electrical cardioversion for persistent atrial fibrillation）、staf（strategies of treatment of atrial fibrillation）及aircraft（australian intervention randomized control of rate in atrial fibrillation trial ），其中以affirm試驗(yàn)的樣本量最大，最具代表性。affirm試驗(yàn)是一項(xiàng)歐美多國多中心臨床試驗(yàn)，入選4060例年齡≥65歲或有其他危險(xiǎn)因素的房顫患者，隨機(jī)分為抗心律失常藥物復(fù)律組和控制心室率組，平均隨訪3.5年后，兩組的死亡人數(shù)分別為：控制心室率組 306例，復(fù)律組 356例（p=0.058）；兩組的次要終點(diǎn)，包括缺血性腦卒中、嚴(yán)重出血及心臟驟停等差異亦無顯著性。其它試驗(yàn)的主要結(jié)果與affirm試驗(yàn)類似。此外，這5個(gè)試驗(yàn)中的3個(gè)（affirm、race和staf）均發(fā)現(xiàn)復(fù)律組的血栓栓塞事件發(fā)生率有高于控制心室率組的趨勢。上述試驗(yàn)的結(jié)果表明，假設(shè)的復(fù)律并維持竇律的優(yōu)越性并未獲證實(shí)，而且控制心室率至少與復(fù)律和維持竇律相當(dāng)，所以應(yīng)將心室率控制列為持續(xù)性房顫的一線干預(yù)對策（primary strategy）。

需要對上述試驗(yàn)進(jìn)行說明的有兩點(diǎn)：①現(xiàn)階段房顫復(fù)律和藥物維持竇律的總體療效仍較差，而房顫經(jīng)導(dǎo)管根治技術(shù)則進(jìn)步很快，所以復(fù)律與控制心室率的爭論并未結(jié)束。發(fā)表于今年naspe會議上的一項(xiàng)針對持續(xù)性房顫的非隨機(jī)臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明，經(jīng)導(dǎo)管消融根治房顫在終點(diǎn)事件方面優(yōu)于藥物治療。②對于某些特定患者的處理需要區(qū)別對待，例如affirm試驗(yàn)的亞組分析就表明，對于年齡<65歲的患者，復(fù)律治療要優(yōu)于控制心室率治療。

二、新型iii類抗心律失常藥在房顫治療中的應(yīng)用

近年應(yīng)用臨床新型iii類藥主要包括ibutilide、dofetilide、azimilide、dronedarone、tedisamil和trecetilide等，其中前2種已被fda批準(zhǔn)用于臨床，其他幾種正處于臨床前試驗(yàn)階段。新型iii類藥的主要適應(yīng)證為房性心律失常，特別是房顫。有關(guān)ibutilide和dofetilide已完成了多個(gè)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，主要用于觀察對房顫和心房撲動(dòng)（房撲）的轉(zhuǎn)復(fù)效果及對病死率等終點(diǎn)事件的影響。oral等觀察了房顫經(jīng)胸電復(fù)律前給予ibutilide 1mg靜脈注射對轉(zhuǎn)復(fù)率的影響。連續(xù)100例房顫患者，隨機(jī)分為直接經(jīng)胸電復(fù)律組和ibutilide預(yù)處理后電復(fù)律組，結(jié)果顯示，直接經(jīng)胸電復(fù)律組的房顫轉(zhuǎn)復(fù)率為72％（36例），ibutilide預(yù)處理后電復(fù)律組的房顫轉(zhuǎn)復(fù)率為100％，其中20％為單純靜脈注射ibutilide轉(zhuǎn)復(fù)，80％為ibutilide預(yù)處理后電擊轉(zhuǎn)復(fù)。這一結(jié)果表明，ibutilide具有增加經(jīng)胸電復(fù)律成功率的作用。此外還有研究顯示，靜脈注射ibutilide對于終止心臟外科手術(shù)后房性心律失常的急性發(fā)作具有較好的效果，其中對房顫的轉(zhuǎn)復(fù)率為58％（1mg組），對房撲的轉(zhuǎn)復(fù)率為78％（1mg組）。safire-d（symptomatic atrial fibrillation investigation and randomized evaluation of dofetilide）研究觀察到持續(xù)性房顫患者口服dofetilide 500mg bid后，3d內(nèi)32％的患者轉(zhuǎn)復(fù)為竇律，而安慰劑組僅為1％。此外口服dofetilide在房撲房顫復(fù)律后的維持方面亦有較好效果。在最近（2001年）的acc/aha房顫指南中，已將ibutilide和dofetolide列為持續(xù)性房顫復(fù)律治療的一線藥物。需要注意的是，在應(yīng)用ibutilide和dofetilide時(shí)需要特別注意應(yīng)用早期的尖端扭轉(zhuǎn)型室速問題及腎功能的影響，早期監(jiān)護(hù)下用藥及根據(jù)腎功能調(diào)整劑量是必需的。

三、房顫抗凝治療的新藥——ximelagatran

口服華發(fā)林抗凝是預(yù)防房顫血栓栓塞并發(fā)癥極為重要的措施，但由于華發(fā)林的藥理作用受多種因素影響，且個(gè)體差異大，故其劑量調(diào)整較為困難，需多次采血測定國際標(biāo)化率（inr），如監(jiān)測不當(dāng)還會導(dǎo)致出血發(fā)生率增加。近年，一種新型的口服直接凝血酶抑制劑ximelagatran問世，該藥具有起效迅速、作用消失快及無需監(jiān)測inr等特點(diǎn)，有望成為房顫抗凝治療的新方法。近期發(fā)表的sportif ii（stroke prevention by oral thrombin inhibitor in atrial fibrillation）研究比較了ximelagatran與華發(fā)林（inr 2.0~3.0）對存在腦組中危險(xiǎn)因素的非瓣膜病性房顫患者血栓栓塞并發(fā)癥的預(yù)防作用，觀察的主要終點(diǎn)事件為：一過性腦缺血（tia）、缺血性腦卒中、嚴(yán)重出血等。研究共入選患者257例，平均年齡70歲，隨機(jī)進(jìn)入華發(fā)林組和3種不同劑量（20mg、40mg及60mg）的ximelagatran組，共隨訪3個(gè)月。結(jié)果顯示，華發(fā)林組發(fā)生2例tia及1例嚴(yán)重出血，ximelagatran組發(fā)生1例tia、1例缺血性腦卒中，無嚴(yán)重出血。這一結(jié)果表明，ximelagatran在減少房顫血栓栓塞事件方面至少與華發(fā)林效果相似，并且出血發(fā)生率更低。肝酶增高至正常上限３倍以上者ximelagatran組為6.5％，多見于開始用藥后的2~6月之間。所有這些患者（包括半數(shù)未停藥物者）在開始治療后6~8月肝酶均恢復(fù)正常。

四、陣發(fā)性房顫的經(jīng)導(dǎo)管根治治療

陣發(fā)性房顫經(jīng)導(dǎo)管消融治療的策略主要包括：點(diǎn)狀消融、肺靜脈電學(xué)隔離＋點(diǎn)狀消融（針對肺靜脈外局灶）以及肺靜脈電學(xué)隔離＋點(diǎn)狀消融（針對肺靜脈外局灶）＋左房線性消融等3種。在這3種治療策略當(dāng)中，肺靜脈消融無疑是治療的關(guān)鍵。這其中，肺靜脈的點(diǎn)狀消融目前已基本被摒棄，肺靜脈電學(xué)隔離是目前研究的熱點(diǎn)，而肺靜脈外局灶的標(biāo)測與消融以及左房峽部（左下肺靜脈－冠狀竇）的線性消融則是進(jìn)一步提高陣發(fā)性房顫經(jīng)導(dǎo)管消融治療成功率的重要手段。以下分別就點(diǎn)狀消融、肺靜脈電學(xué)隔離、左房峽部的線性消融及房顫導(dǎo)管消融的安全性進(jìn)行論述。

1．點(diǎn)狀消融 是指首先通過誘發(fā)房早、房顫，然后標(biāo)測局灶的確切部位，最后再對其施以消融的一種方法。點(diǎn)狀消融的術(shù)中消融終點(diǎn)為房早/房顫消失，且重復(fù)消融前誘發(fā)方案亦不能再次誘發(fā)。該方法在房顫肺靜脈消融工作開展初期應(yīng)用最多，又稱局灶性消融（focal ablation）。文獻(xiàn)報(bào)告的點(diǎn)狀消融成功率差異較大（30％～86％），其中單次消融的成功率在40％～50％之間，2次或3次消融以后可以提高至50％～70％。近年來肺靜脈點(diǎn)狀消融應(yīng)用逐漸減少，其可能的原因包括：①肺靜脈是一種管狀結(jié)構(gòu)，在x線的平面影像上難以確定導(dǎo)管的確切部位；②多數(shù)房顫患者有多個(gè)肺靜脈局灶，點(diǎn)狀消融常難以將其完全消除；③目前尚缺乏一種高效且重復(fù)性好的房性早搏（房早）/房顫誘發(fā)方法，部分患者甚至因術(shù)中未能誘發(fā)出房早/房顫而不能進(jìn)行標(biāo)測；④術(shù)后又出現(xiàn)新的肺靜脈局灶；⑤肺靜脈狹窄（>50％直徑）的發(fā)生率相對較高，一般在10％左右；⑥術(shù)中因房顫持續(xù)發(fā)作且難以終止而無法進(jìn)行標(biāo)測。概括來說，肺靜脈點(diǎn)狀消融存在以下不足：即部分患者標(biāo)測困難、即刻成功率高但隨訪成功率低、肺靜脈狹窄率高。

對于肺靜脈外的局灶，特別是起源于心房壁的局灶目前仍采用點(diǎn)狀消融的方法，但無論是標(biāo)測還是消融均較為困難，仍有待進(jìn)一步研究。

2．肺靜脈電學(xué)隔離 鑒于肺靜脈點(diǎn)狀消融存在以上諸多不足，haissaguerre首倡通過消融肺靜脈開口部以阻斷局灶激動(dòng)傳導(dǎo)的消融方法，即肺靜脈電學(xué)隔離。目前主要包括兩種方法，其一是標(biāo)測指導(dǎo)下的消融（mapping-guided ablation），又稱肺靜脈節(jié)段性消融；其二是以解剖為基礎(chǔ)的消融（anatomical-based ablation）。后者又包括使用特殊形狀的消融器械（目前應(yīng)用最多的是超聲球囊）進(jìn)行消融和在三維標(biāo)測系統(tǒng)下（目前應(yīng)用最多的是carto系統(tǒng)）進(jìn)行消融兩種手段。

2.1 肺靜脈節(jié)段性消融（segmental ablation） 肺靜脈開口部環(huán)狀電極標(biāo)測的結(jié)果顯示，左房與肺靜脈肌袖的連接有多種形式，包括單肌束連接、多肌束連接和環(huán)狀連接等。對于和左房呈單肌束連接和多肌束連接的肺靜脈（約占90％），無需環(huán)狀消融整個(gè)肺靜脈的開口，只需節(jié)段性消融這些連接部位即可將整根肺靜脈電隔離。使用這一方法進(jìn)行消融時(shí)需要首先對肺靜脈近端周徑上的激動(dòng)進(jìn)行環(huán)狀標(biāo)測，通常肺靜脈電位（pvp）最提前處或pvp出現(xiàn)極性倒轉(zhuǎn)的部位即為左房和肺靜脈肌袖的連接部位。消融終點(diǎn)為受治肺靜脈的pvp全部消失或pvp雖然存在，但已與心房電活動(dòng)無關(guān)。肺靜脈電學(xué)隔離通常需在竇性心律或冠狀竇遠(yuǎn)端起搏下進(jìn)行，但新近的研究顯示，房顫持續(xù)過程中選擇性消融肺靜脈開口部pvp頻率最快的部位同樣可以高效的將肺靜脈進(jìn)行電學(xué)隔離。常用的肺靜脈環(huán)狀標(biāo)測電極有l(wèi)asso電極或a-focus電極等。jackman實(shí)驗(yàn)室使用短間距肺靜脈環(huán)狀標(biāo)測導(dǎo)管進(jìn)行肺靜脈標(biāo)測，通過起搏右心耳和冠狀竇兩個(gè)部位來判定心房肺靜脈的連接部位。其中右肺靜脈分別起搏右心耳和冠狀竇近端，左肺靜脈分別起搏右心耳和冠狀竇遠(yuǎn)端。如果起搏不同部位時(shí)在肺靜脈環(huán)狀電極導(dǎo)管獲得相同的肺靜脈電激動(dòng)順序，則判定為單肌束連接，如果起搏不同心房部位在肺靜脈環(huán)狀電極導(dǎo)管獲得不同的電激動(dòng)順序，則判定為多部位肌束連接。早期肺靜脈節(jié)段性消融的靶肺靜脈為經(jīng)電生理證實(shí)的致心律失常性肺靜脈，但近期多數(shù)中心均改為術(shù)中同時(shí)行3～4根肺靜脈的消融。

目前肺靜脈節(jié)段性消融已經(jīng)成為肺靜脈電學(xué)隔離術(shù)中最主要的消融方法，多數(shù)實(shí)驗(yàn)室報(bào)道的單次消融成功率為60％左右，復(fù)發(fā)后再次消融后成功率可達(dá)到70％～90％。haissagueree等報(bào)道514例陣發(fā)性房顫的肺靜脈節(jié)段性消融，80％的患者肺靜脈節(jié)段性消融的長度少于肺靜脈周長的50％，肺靜脈電學(xué)隔離率接近99％，術(shù)后平均隨訪8個(gè)月，80％的患者無房顫發(fā)作。肺靜脈狹窄發(fā)生率約為1％。

2.3 肺靜脈超聲消融 通過肺靜脈超聲球囊進(jìn)行陣發(fā)性房顫肺靜脈消融的臨床研究尚剛剛起步，目前的報(bào)道尚少。最近，natale等報(bào)道45例陣發(fā)性房顫的超聲球囊消融，每例患者平均消融3～4根肺靜脈，平均隨訪6個(gè)月，成功率為60％。馬長生等目前已完成42例陣發(fā)性房顫的超聲球囊消融，其中隨訪時(shí)間>3個(gè)月有36例（平均5個(gè)月），成功率為50％。迄今尚未見肺靜脈超聲球囊導(dǎo)致肺靜脈狹窄的報(bào)道。雖然目前通過肺靜脈超聲球囊治療陣發(fā)性房顫的樣本例數(shù)尚少，但已初步顯示了該方法在提高肺靜脈電學(xué)隔離效率方面的優(yōu)勢，特別是在房顫過程中行肺靜脈電學(xué)隔離方面。和射頻能量相比，超聲能量的優(yōu)勢在于能夠由表及里的加熱組織，組織內(nèi)部的溫度相對恒定，因而不易出現(xiàn)肺靜脈狹窄。肺靜脈超聲球囊消融目前存在的主要問題是球囊的固有形狀使其難以完全適應(yīng)不同肺靜脈開口部的解剖特征，因而難以使得損傷部位恰好位于肺靜脈的開口部位，而在右肺靜脈深部進(jìn)行消融時(shí)，由于超聲能量損傷較深，故可能損傷右側(cè)膈神經(jīng)造成膈神經(jīng)麻痹。

2.4 carto標(biāo)測下電學(xué)隔離肺靜脈 carto系統(tǒng)是一種新型三維標(biāo)測系統(tǒng)，不但可以重建心腔的三維立體結(jié)構(gòu)，而且還能判斷激動(dòng)的傳導(dǎo)方向及消融損傷是否連續(xù)透壁等。最近pappone等報(bào)道在carto標(biāo)測系統(tǒng)下對628例房顫患者（其中陣發(fā)房顫409例）進(jìn)行肺靜脈環(huán)狀隔離的效果。術(shù)后平均隨訪18.2±6.3個(gè)月，81.5％的患者無房顫發(fā)作（10％的患者應(yīng)用抗心律失常藥物），其中陣發(fā)性房顫的成功率為91％，慢性房顫為78％。新近oral等采用類似方法報(bào)道40例陣發(fā)性房顫的肺靜脈電隔離＋左房線性消融（峽部和雙上肺靜脈頂部連線）的消融，半年成功率為88％，顯著高于同期40例肺靜脈節(jié)段性射頻消融的成功率（67％）。

3. 肺靜脈外局灶的消融和左房峽部的消融

大量研究顯示，在將肺靜脈完全進(jìn)行電學(xué)隔離后仍有約30％的患者房顫復(fù)發(fā)。這其中除肺靜脈消融自身的原因（如局灶傳導(dǎo)恢復(fù)）之外，肺靜脈外還存在局灶和心房存在房顫維持的基質(zhì)亦是重要的原因。如何最大程度減少這兩種原因所致的術(shù)后復(fù)發(fā)是目前的研究熱點(diǎn)。目前haissaguerre實(shí)驗(yàn)室采用如下流程：首先完全電學(xué)隔離所有肺靜脈，然后通過反復(fù)靜脈滴注異丙腎上腺素和心房快速起搏等方法進(jìn)行房顫的誘發(fā)，如果誘發(fā)出房顫，則標(biāo)測其起源部位，并進(jìn)行消融；如果未誘發(fā)出房顫，則根據(jù)患者是否存在左房增大決定是否行左房峽部的消融，如果左房增大，意味著心房發(fā)生多發(fā)子波折返的可能性增大，則繼續(xù)進(jìn)行左房峽部的消融。完全阻斷左房峽部通常較為困難，haissaguerre實(shí)驗(yàn)室報(bào)告，雖然完全阻斷左房峽部的成功率為90％，但60％的患者需要在冠狀竇內(nèi)進(jìn)行消融，而在冠狀竇內(nèi)消融則無疑會增加心臟穿孔的風(fēng)險(xiǎn)（發(fā)生率為4％）。截至2003年1月，該實(shí)驗(yàn)室已完成肺靜脈電學(xué)隔離＋左房峽部消融141例，成功率為86％。

4．陣發(fā)性房顫導(dǎo)管消融的安全性評價(jià)

經(jīng)導(dǎo)管治療陣發(fā)性房顫時(shí)除可出現(xiàn)常規(guī)射頻消融術(shù)的并發(fā)癥之外，還可發(fā)生肺靜脈狹窄（>50％直徑）、肺靜脈血栓形成等房顫消融特有的并發(fā)癥。經(jīng)導(dǎo)管消融所致的肺靜脈狹窄為一種新的醫(yī)源性疾病，肺靜脈節(jié)段性消融時(shí)一般在1％~2％之間，但亦報(bào)道高達(dá)8％者。肺靜脈狹窄可分為無癥狀者和有癥狀者兩種，其中有癥狀的肺靜脈狹窄多見于多支（≥2根）肺靜脈同時(shí)狹窄的患者。減少放電次數(shù)、降低放電功率（≤30w）以及在開口部放電已被證實(shí)能夠顯著減少肺靜脈狹窄的發(fā)生。由于目前尚無緩解肺靜脈狹窄的藥物問世，故對于有癥狀的肺靜脈狹窄患者可通過經(jīng)皮球囊肺靜脈成形術(shù)加以治療，但這一治療的遠(yuǎn)期效果尚不清楚。

心臟壓塞是經(jīng)導(dǎo)管消融治療陣發(fā)性房顫的另一個(gè)重要并發(fā)癥，其發(fā)生率（1％～4％）要高于常規(guī)的射頻消融術(shù)，其原因可能與該項(xiàng)治療的技術(shù)難度要遠(yuǎn)高于常規(guī)射頻消融術(shù)有關(guān)。特別需要注意的是，在左房內(nèi)操縱導(dǎo)管時(shí)應(yīng)特別注意避免左心耳穿孔，因?yàn)樵摬课环勘诒∪?，心房肌的收縮力差，一旦穿孔開胸修補(bǔ)幾乎不可避免。

最近文獻(xiàn)報(bào)道房顫消融術(shù)后出現(xiàn)血栓栓塞并發(fā)癥的病例逐漸增多，因此術(shù)中肝素化和術(shù)后華發(fā)林的應(yīng)用應(yīng)備受重視。對于無肺靜脈狹窄的患者，術(shù)后的抗凝強(qiáng)度應(yīng)維持國際標(biāo)準(zhǔn)化率（inr）在1.8~2.5之間，服用華發(fā)林的時(shí)間為3個(gè)月；對于已出現(xiàn)肺靜脈狹窄的患者，應(yīng)適度提高抗凝強(qiáng)度（inr 2.5~3.0?），且華發(fā)林可能需要長期服用。

　5. 現(xiàn)階段陣發(fā)性房顫經(jīng)導(dǎo)管消融治療的適應(yīng)證選擇

經(jīng)過近幾年大量的研究，雖然陣發(fā)性房顫經(jīng)導(dǎo)管消融治療的方法學(xué)已較為成熟，但需要說明的是，該項(xiàng)治療技術(shù)的成功率，特別是單次治療的成功率（50％～60％）尚不滿意，仍有一定的風(fēng)險(xiǎn)，所以多數(shù)學(xué)者主張，現(xiàn)階段的房顫經(jīng)導(dǎo)管消融治療尚不宜作為一線治療，而應(yīng)主要用于那些發(fā)作頻繁、癥狀嚴(yán)重且藥物治療無效的患者。（實(shí)習(xí)編輯：小鹿）